苯并吡喃類化合物、其制備方法及其應用技術

本發明專利技術涉及下式(I)化合物或其藥用鹽，其中各基團定義詳見說明書。本發明專利技術也涉及所述化合物的制備方法，以及所述化合物在制備抗病毒或抗腫瘤藥物中的應用。本發明專利技術還涉及包含所述化合物及或其藥用鹽及藥學上可接受的載體的抗病毒或抗腫瘤藥物組合物。所述的病毒為乙型肝炎病毒或流感病毒，所述的腫瘤分別為食道、胃、腸、口腔、咽、喉、肺、結腸、乳腺、子宮、子宮內膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結締組織、皮膚、腦或中樞神經系統發生的癌癥，或者甲狀腺癌癥、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥
，特別涉及一類新的苯并吡喃類化合物。本專利技術也涉及所述苯 并吡喃類化合物的制備方法，含有該類化合物的藥物組合物和其制備抗腫瘤或抗病毒藥物中的應用。
技術介紹
苯并吡喃類化合物是一類含雜環類有機化合物。長期研究發現苯并吡喃酮類化合物具有廣泛的生理生化活性，對其結構修飾和改造引起了許多藥物化學家的濃厚興趣。在大量天然產物和人工合成的生物活性小分子中，經?？梢园l現苯并吡喃酮結構是其重要的藥效團，有的化合物已經進入了臨床應用階段。苯并吡喃酮類化合物主要有以下幾種作用抗病毒、抗腫瘤、抗真菌、抗心腦血管疾病和抗氧化等作用。近十年來，以成藥為目的，成千上萬的苯并吡喃酮結構被進行活性篩選，特別是在抗腫瘤藥上的作用成為熱點。其活性機制被認為其在使致癌物失活、抗增殖、細胞周期停滯和細胞凋亡上有很大作用。長期研究發現苯并吡喃酮類化合物具有廣泛的生理生化活性，對其結構修飾和改造引起了許多藥物化學家的濃厚興趣。在大量天然產物和人工合成的生物活性小分子中，經常可以發現苯并吡喃酮結構是其重要的藥效團，有的化合物已經進入了臨床應用階段。慢性乙型肝炎患者抗病毒藥物治療是關鍵。目前用于治療慢性乙肝的藥物主要有免疫調節劑和核苷類HBV-DNA聚合酶抑制劑。前者包括干擾素-a 2b (Intron A )和聚乙二醇干擾素-a 2a ( Pegasys ,派羅欣)；后者包括拉米夫定(Epivir-HBV ,賀普丁 )、阿德福韋酯(Hepsera ，維普力 )，恩替卡韋(Baraclude ，博路定 )和替比夫定(Sebivo ，素比伏 )等。由于α-干擾素和聚乙二醇干擾素體內長期效果存在免疫調節成功率較低、價格昂貴以及感冒樣癥狀和失眠等問題，臨床應用受到限制。包括拉米夫定在內的核苷類藥物不能有效地清除細胞核內的HBVcccDNA，導致停藥后反彈，使患者體內ALT和HBV-DNA水平急劇升高，形成危及生命的暴發式肝炎，其中恩替卡韋(Entecavir)和替比夫定(Telbivudine)等耐藥位點與拉米夫定基本相同,存在著交叉耐藥。核苷類藥物的停藥后反彈和長期應用導致的耐藥性已成為不容忽視的問題，因此，尋找全新的非核苷類抗HBV藥物成為國內、外研發的熱點。我們在對藥用植物射干活性部位研究中，發現了具有明顯抗HBV活性的苯并吡喃酮單體顯示了卓越的抗HBV活性。對其結構優化，設計、合成得到了抗HBV活性很好的候選化合物。
技術實現思路
本專利技術旨在提供一類新穎的苯并吡喃類化合物，其具有良好的抗腫瘤和抗病毒活性。本專利技術的再一個目的是提供所述化合物的制備方法。本專利技術的另一個目的是提供含有這類化合物的藥物組合物。本專利技術的另一目的是提供所述化合物的制藥用途。本專利技術的構思是這樣實現的一種下式(I)化合物或其藥用鹽，所述化合物的化學結構通式如下權利要求1.下式(I)化合物或其藥用鹽，所述化合物的化學結構通式如下2.如權利要求I所述的化合物或其藥用鹽，所述的化合物選自3.如權利要求I或2所述的化合物的合成方法，它包括如下反應流程4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述丹皮酚⑴到中間體(2)的反應包括(i)在金屬鈉存在下，與甲酸乙酯在冰浴條件下發生烷基化反應；(ii)在醋酸和鹽酸的混合液中回流半小時，得到中間體(2); 所述中間體⑵到中間體⑶的開環反應包括在甲醇中回流2到5小時； 所述中間體(3)到中間體(4)的反應在氯仿存在和室溫條件下進行； 所述中間體(4)到CHOl、CH02系列的目標化合物的Heck偶合反應包括以Pd(OAc)2和Cu (OAc) 2為催化劑、在無機堿或有機堿存在下，在干燥的DMF (或DMS0、或DMF/DMS0混合液)中加熱中間體(4)和-CH = CH-R6到70。。至130。。達10到30小時； 所述中間體(4)到CH04、CH07系列的目標化合物的Heck偶合反應包括以Pd (OAc) 2和Cu (OAc) 2為催化劑、無機堿或有機堿存在下，在干燥的DMF (或DMS0、或DMF/DMS0混合液)中加熱所述中間體(4)與-C E C-R6到70。。至130。。達10到30小時； 所述中間體⑷到中間體(5)的反應包括在甲苯中使中間體⑷與AlCl3回流過夜；所述中間體(5)到CHO10、CH020系列的目標化合物的Heck偶合反應包括=WPd(OAc)2和Cu (OAc)2為催化劑、無機堿或有機堿存在下，在干燥的DMF (或DMS0、或DMF/DMS0混合液)中將所述的中間體(5)與-CH = CH-R6加熱到70°C至130°C達10到30小時； 所述中間體(5)到CH040、CH070系列的目標化合物的Sonogashira偶合反應包括以Pd(PPh3)4Cl2, CuI為催化劑，在三乙胺的存在下，將所述的中間體(5)與-C = C-R6在無水THF中室溫反應I到5小時；所述的Buchwald-Hartwig偶合反應包括⑴使中間體(5)與C6 C12芳香胺(或C6 C12脂肪胺)反應；(ii)與C6 C12鹵代烴縮合得CH03系列目標化合物；或者，所述的中間體(5)與C6 C12鹵代烴縮合得CH030系列目標化合物。5.如權利要求I或2所述的化合物的合成方法，它包括如下反應流程6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，化合物(1-1)到化合物(6)的反應包括使化合物(1-1)和原甲酸三乙酯在高氯酸的存在下，于-20°C到室溫下反應8小時； 化合物(6)到化合物(7)的反應包括化合物(6)與丙炔溴在無機堿或有機堿的存在下和氮氣保護下，回流，8小時；所述的無機堿優選的是K2CO3，所述的回流優選地在丙酮中進行； 化合物(7)與似乂、￥0似、(11504*5!120和芐基鹵或取代芐基鹵在01^0和水作溶劑條件下反應得到CH05系列的目標化合物；其中所述的芐基鹵選自溴芐、取代溴芐、氯芐或取代氯芐；化合物(6)與3-溴-3-甲基-I- 丁炔在無機堿或有機堿的作用下，回流過夜得到化合物⑶；所述的無機堿優選的是K2CO3 ; 化合物(8)與似乂、￥0似、(11504*5!120和取代芐基鹵在01^0和水作溶劑條件下反應得到CH06系列的目標化合物；其中所述的芐基鹵選自溴芐、取代溴芐、氯芐或取代氯芐； 上述的取代定義為苯環上鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、-NR8R9, Ch6烷基、C2_6烷烯基、C6_12芳稀基、C^16燒氧基、C1^6竣基、C1^6燒氧基擬基、C1^6燒基擬基、苯氧基。7.如權利要求4或6所述的制備方法，其特征在于，所述的無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸銫、碳酸鉀；所述的有機堿選自吡啶、哌啶、三乙胺。8.一種抗腫瘤或抗病毒藥物組合物，它包含權利要求1-3任一所述的化合物或其藥用鹽，以及藥學上可接受的載體。9.如權利要求1-3任一所述的化合物或其藥用鹽在制備治療抗腫瘤或抗病毒藥物中的應用。10.如權利要求9所述的應用，其中，所述的病毒為乙型肝炎病毒或流感病毒；所述的腫瘤分別為食道、胃、腸、口腔、咽、喉、肺、結腸、乳腺、子宮、子宮內膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結締組織、皮膚、腦或中樞神經系統發生的癌癥，或者甲狀腺癌癥、白血病、何杰金氏病、淋本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下式(I)化合物或其藥用鹽，所述化合物的化學結構通式如下：R1是H；R2選自：H；鹵素原子；？CH＝CH？R6；？C≡C？R6；？SR7；？NR8R9；雜環；芳雜環；取代芳雜環；R3是H；R4為OR12；R5選自：H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵素原子、硝基、羥基、氰基、羥甲基、巰基、C1～C2羧基、羧酸C1～C6酯、磺酸C1～C6酯、？OR7、？SR7、？COR7、？NR8R9、？CONR10R11、雜環；芳雜環；取代芳雜環；R6選自：H、？COOR7、？CONHR7、？CH2O？COR7、？CH2？NHCOR7、？CH2？OR7、？CH2？NHR7、？CH2NR8R9、？CONR10R11、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基；R7選自：H、C1～C18直鏈或支鏈烷基、C2～C18直鏈或支鏈烯基、C2～C18直鏈或支鏈炔基、苯基、芐基、苯甲?；?、苯乙酰基、C1～C6烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、羥基、羥甲基、巰基、羧基、羧酸C1～C6烷酯、磺酸C1～C6烷酯、？NR8R9、？CONR10R11、在鄰、間、對位取代或在2，3位取代或在3，4位取代或在2，5取代或在3，5取代或在3，4，5取代的苯基或芐基或苯甲?；虮揭阴；?、烯丙基、炔丙基、4？亞甲基？1，2，3？三氮唑、4？亞甲基？1，2，3？三氮唑？1？R12、雜環、芳雜環或取代芳雜環，優選的是取代的芳雜環亞甲基；R8、R9可相同或不同，各自選自：H、C1～C18直鏈或支鏈烷基、C2～C18直鏈或支鏈烯基、C2～C18直鏈或支鏈炔基、苯基、芐基、C1～C6烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、羥基、羥甲基、巰基、羧基取代的苯基或芐基；R10、R11可相同或不同，各自選自：H；C1～C18直連及支鏈飽和烷烴或不飽和烷基；苯基；芐基；C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、羥基、羥甲基、巰基、羧基取代的苯基或芐基；雜環或芳雜環或取代芳雜環亞甲基；R12選自：H；C1～C18烷基；C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、羥基、羥甲基、巰基、羧基在臨、間、對位取代或2，3位取代或3，4位 取代或2，5位取代或3，5位取代或3，4，5位取代的苯基或芐基；R13選自：H；鹵素原子、氨基、硝基、羥基、氰基、羥甲基、巰基；所述的雜環或雜芳基為從含有1個或2個選自N、O或S的雜原子的五元或六元雜環或稠合雜環中衍生出的基團，選自吡啶基、苯并吡啶基，或是從吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基團；所述的取代選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C1？6單取代或雙取代的氨基、C1？16烷基、被鹵素取代的C1？6烷基、C2？6烷烯基、C6？12芳烯基、C1？16烷氧基、C1？16羧基、C1？16烷氧基羰基、C1？16烷基羰基、苯氧基。FDA0000078160610000011.tif,FDA0000078160610000012.tif...

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：汪元璋，張崢，李啟升，張明剛，耿冬平，
申請(專利權)人：上海瑞廣生化科技開發有限公司，上海長恒生物醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：