合成γ-吡喃酮的方法技術

通過使鹵代烯酮中間體與酸在作反應介質的無水非質子傳遞溶劑中反應可由該中間體制得2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮和2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮。（*該技術在2014年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
?合成γ-吡喃酮的方法??????????????????????專利
本專利技術涉及一種生產某些γ-吡喃酮如2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮和2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮的方法，該方法的特征在于使用無水非質子傳遞溶劑作反應介質。??????????????????????專利技術背景2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮是一種在幼小落葉松樹的樹皮、松針和菊苣中發現的天然存在的物質，其結構如下：2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮是一族叫作γ-吡喃酮的化合物中的一種，這些化合物能增強許多食品的風味和香味且通常具有如下分子式：式中R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、苯基或芐基。式中R為甲基(2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮)或乙基(2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮)的化合物適于在食品中用作香味增強劑。此外，這些物質用作香料和香精中的組分。3-羥基對吡喃酮(式II，R＝H)衍生物如美國專利號3,365,469中報道的鏈烯基3-羥基對吡喃酮能抑制細菌和真菌的生長且可在食品和飲料中用作風味和香味增強劑以及在香料中用作香味增強劑。業已報道了許多生產2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮的方法。早期的工業生產來自木材干餾。?Spielman和Freifelder在Am.Chem.Soc.，69，2908(1947)中報道了由3-羥基-2-(1-哌啶基甲-->基)-1，4-吡喃酮合成2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮。Schenck和Spielman由鏈霉素鹽的堿解獲得了2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮(J.Am.Chem.Soc.，67，2276(1945))。?Chawla和McGonigal(J.Org.Chem.，39，3281(1974))以及Lichtenthaler和Heidel(Angew.Chem.，81，998(1969))報道了由受保護的碳水化合物衍生物合成2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮。?Shono和Matsumura(TetrahedronLetters?No.17，1363(1976))描述了由甲基糠醇開始五步合成2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮。γ-吡喃酮如3-羥基對吡喃酮、2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮、2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮和其他的2-取代的-3-羥基-γ-吡喃酮的合成在美國專利號3,130,204；3,133,089；3,140,239；3,159,652；3,365,469；3,376,317；3,468,915；3,440,183；3,446,629；4,082,717；4,147,705；4,323,506；4,342,697；4,387,235；4,390,709；4,435,584；和4,451,661中有描述。?Brennan等人的美國專利4,435,584描述了一種制備γ-吡喃酮的典型方法。該專利特別描述了一種基于糠醇的一釜合成法，該方法一般在含水/質子介質中進行。本專利技術以能使用糠醇前體的化學原理為基礎，但相反的是該原理使用無水的非質子傳遞溶劑作反應介質，以使一種鹵代烯酮(haloenone)轉化為期望的γ-吡喃酮產品。??????????????????????專利技術概述本專利技術一方面提供一種合成下式化合物方法：式中R為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、苯基或芐基，該方法包括在約40℃以上、優選約60℃以上的溫度下且在作反應介質的無水非質子傳遞溶劑中用催化有效量的酸處理下式的化合物(鹵代烯酮)：-->式中R如上所定義，R1為(C1-C6)烷基或羥基(C2-C4)烷基，和X為氯或溴，從而使所述化合物III轉化為所述化合物II。盡管可使用高達200℃或更高的溫度，但最優選在約80℃至約120℃范圍內的溫度下進行反應。上述討論說明了鹵代烯酮III轉化為γ-吡喃酮II的反應。為方便起見，這里使用字首組合詞“H-T-GP”作為短語“鹵代烯酮到γ-吡喃酮”的縮寫。式III的鹵代烯酮可通過相應的式IV糠醇與一種鹵素氧化劑在醇R1OH的水溶液中按如下方案I反應而產生，該方案還表示出上面討論的倒數第二個H-T-GP轉化步驟，因而說明了制備本專利技術化合物的整個過程。??????????????????????方案I應注意鹵代烯酮III的烷氧基形式尤其可與羥基形式IIIa呈平衡，該平衡在以下稱作“烷氧基-羥基平衡”。可在式IV的糠醇制備中用作起始物料的前體化合物以及制造該醇的方法在本
是眾所周知的。例如式IV化合物可通過使糠醛與一種合適的相應的式RMgX格利雅試劑反應而制備，其中R和X均如前面所定義。許多在本專利技術中有用的糠醇也可在市場上購得。-->傳統上方案I的第一步和第二H-T-GP轉化步驟均在一種溶劑中進行，在第一步中糠醇IV轉化為鹵代烯酮III(本文中該第一步縮寫為“ATH轉化”，“ATH”為“醇到鹵代烯酮”的字首組合詞)，在第二H-T-GP轉化步驟中鹵代烯酮III轉化為γ-吡喃酮II(本文中該第二步縮寫為“H-T-GP轉化”)，溶劑為水與(C1-C6)醇，一般是甲醇或乙醇，或(C2-C4)二醇如乙二醇、丙二醇或丁二醇的混合物。對于第一步ATH轉化，理想的是使用水/醇溶液以使轉化完全和產率適當。然而，盡管不希望受理論的束縛，但據信在接下來的第二H-T-GP轉化步驟中使用水/醇溶液導致形成難于洗凈的焦油狀殘渣，這顯著影響該方法的總成本。據信焦油可能因消耗有用的鹵代烯酮反應物而至少部分地形成，該鹵代烯酮主要為羥基形式，從而使γ-吡喃酮的產率相對于可避免或至少降低焦油形成時可得到的產率來說降低了。因此據信通過在下文進一步定義的無水的非質子傳遞溶劑中進行H-T-GP轉化，方案I中所述烷氧基-羥基平衡明顯向著烷氧基形式III偏移，這種形式很少或根本不以焦油形式沉淀。因此可降低焦油形成且提高產率。應注意鹵代烯酮III通常以順式和反式異構體形式生產，盡管異構體混合物的存在并不會特別影響本專利技術，因為兩個異構體均導致形成γ-吡喃酮產品。其中R和R1為甲基的式III反式異構體可根據溶劑而按實施例所示自動從溶液中結晶出來。用于H-T-GP轉化的非質子傳遞溶劑反應介質是“無水的”，指的是質子溶劑組分如水和醇(即，包括下述的(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇)在反應介質中的含量應低于總共約1當量/1當量鹵代烯酮。因此本文所用的術語“無水的”指所有質子溶劑組分的含量都相當低，而不僅僅是水的含量降低。優選H-T-GP質子惰性反應介質基本不含質子溶劑組分，“基本不含”指每當量鹵代烯酮存在的質子溶劑組分(水+醇和/或二醇)總共低于0.1當量。用于本專利技術的鹵代烯酮III無需直接從ATH水/醇反應介質中萃取。相反，鹵代烯酮III可首先從水/醇介質中分離，或由任一種其他的本領域已知的化學方法衍生出來，然后進行H-T-GP轉化。-->通常鹵代烯酮III的分離可通過蒸發溶劑、然后真空蒸餾以得到基本純凈的鹵代烯酮來進行。應注意其中R和R1為甲基的特定反式鹵代烯酮異構體自動從水/醇溶液中結晶。這一特殊化合物可由簡單過濾來收集，從而得到晶體，任選地可隨后在己烷中重結晶來提純。如果使用水/醇ATH反應介質的直接萃取，優選在至少部分除去水和其他質子組分(如醇)之后進行H-T-GP轉化，水和其他質子組分可從A本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種制備下式化合物的方法：式中R為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、苯基或芐基，它包括在高于約40℃的溫度下和在無水非質子傳遞溶劑中用催化有效量的酸處理下式化合物：式中R如上所定義，R1為(C1-C6)烷基或羥基(C2-C4)烷基，而X為氯或溴。

【技術特征摘要】
1994.01.31 US 08/189,4781.一種制備下式化合物的方法：式中R為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、苯基或芐基，它包括在高于約40℃的溫度下和在無水非質子傳遞溶劑中用催化有效量的酸處理下式化合物：式中R如上所定義，R1為(C1-C6)烷基或羥基(C2-C4)烷基，而X為氯或溴。2.根據權利要求1所述的一種方法，其中所述溫度至少約60℃。3.根據權利要求2所述的一種方法，其中所述溫度在約80℃至約120℃范圍內。4.根據權利要求1所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑基本不含質子溶劑組分。5.根據權利要求1所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑選自甲苯，二噁烷，苯，鹵代苯，鄰、間或對二甲苯中的任一種，異構的脂族(C5-C10)鏈烷烴中的任一種，環己烷，二甲亞砜，硝基甲烷，四氫呋喃，二(C1-C6)烷基醚中的任一種，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，(C3-C10)酮，以及具有下式的甲氧基封端的環氧乙烷醚中的任一種：??????????????????R”O-(R’O)n-R”式中R”為甲基，R’為乙基，而n為1-3。6.根據權利要求5所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑為甲苯或甲苯和非質子傳遞共溶劑的溶液。7.根據權利要求5所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑為乙酸(C2-C4)烷基酯。8.一種合成下式化合物的方法：式中R為(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，苯基或芐基，它包括(A)使下式化合物式中R如上所定義，在含(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇的水溶液中用含活性溴或氯的鹵素氧化劑處理，從而產生下式化合物的水溶液：式中R1為(C1-C6)烷基或羥基(C2-C4...

【專利技術屬性】
技術研發人員：F·N·方，B·A·海，J·E·斯溫爾頓，
申請(專利權)人：輝瑞大藥廠，
類型：發明
國別省市：美國;US