制備超極化底物的方法和MRI方法技術

本發明專利技術一般地涉及一種制備準備好用于體內MR診斷成像的超極化分子水溶液的方法、所述水溶液作為MRI造影劑在用于產生人或非人動物體器官、部位或組織的診斷性MR圖像的研究方法中的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】制備超極化底物的方法和MRI方法本專利技術一般地涉及磁共振成像(MRI)領域。更具體地，本專利技術涉及一種制備準備好用于體內MR診斷成像的超極化分子水溶液的方法、所述水溶液作為MRI造影劑在用于產生人或非人動物體器官、部位或組織的診斷性MR圖像的研究方法中的用途。
技術介紹
MRI是一種具有廣泛診斷價值的非侵入技術。所述技術已經獲得廣泛的臨床接受，并在診斷醫學中具有極大的重要性。但是，盡管取得了重大的技術進展(增加場強和冷卻電子器件(electronics)), MRI的應用受到固有的低靈敏度限制。已經開發了增加它的靈敏度的一些替代方案，它們包括將試劑離體核自旋極化，然后施用并測量引起的體內MR信號。EP 1544634公開了所述替代技術中的一些技術，包括動態核極化(DNP)、仲氫誘 導的(PHI)極化和來自超極化的惰性氣體的極化轉移以及其它。具體地，US 6466814描述了一種磁共振研究方法,所述方法包括生產選自一系列可能候選物的適當高Tl劑的超極化溶液，然后將所述溶液施用給受試者。在樣品的超極化過程中(特別是關于DNP方法)，為了以適當的固體形式極化樣品，經常需要非常低的溫度。在這方面，本領域已知(參見例如US2008095713)，當混合物在冷凍后形成玻璃而不是結晶樣品時，通常通過DNP技術實現成功的極化水平。申請人:注意到，盡管許多分子(例如羧酸)不能在它們的純形式形成玻璃并因而需要向其中加入玻璃成型(glass-forming)劑,它們的某些前體(例如酸酐或酯)相反能夠形成純玻璃，基本上不需要任何玻璃成型添加劑。此外，其它底物可能具有穩定性問題，使得它們容易地且快速地降解成非活性物質或不希望的化合物。例如，一些活性底物可以至少部分地轉化成它們各自的非活性異構體。因此，根據本專利技術，在溶解于水性載體以后可以容易地轉化成所需超極化底物的穩定的DNP超極化前體(例如羧酸的酸酐或酯前體)的應用是特別有利的。申請人另外已經觀察到，如果不是在底物分子本身(例如各種羧酸)上、而是在它們各自的前體(例如酯)上實現DNP極化，可以獲得具有更高極化度的某些最終底物。因此，根據本專利技術，在溶解于水性載體以后可以容易地轉化成所需超極化底物的穩定前體(諸如羧酸的酸酐或酯前體)的應用是特別方便的。有利地，適當地選擇的前體可以用于從它們制備2種或更多種不同的超極化底物、或超極化底物與超極化的MR造影劑或超極化的pH報告劑(reporter)的混合物。就技術人員在閱讀本專利技術的詳細描述以后可以更好地理解的這些和其它優點而言，本專利技術提供了超過現有技術的實質性創新貢獻。
技術實現思路
本專利技術的第一方面涉及一種用于制備超極化活性底物的方法，所述超極化活性底物用于磁共振研究方法中，所述制備方法包括下述步驟a)通過動態核極化(DNP)方法，制備所述底物的超極化前體；和b)使所述超極化前體接觸水性載體，以將它轉化成所述超極化活性底物。在本專利技術的一個優選實施方案中，所述前體是這樣的化合物，其在接觸水以后轉化(優選地通過其水解)成對應的極化的活性化合物，優選一種或多種處于未解離的(即中性)或解離的(即陰離子)形式的羧酸。根據另一個優選實施方案，所述前體選自酸酐、二乙烯酮、酯、內酯和酰胺。甚至更優選的是這樣的酯前體其在水解以后，產生對應的超極化的酸，所述酸的極化度高于否則通過直接超極化所述酸本身可得到的極化度。就這一方面而言，優選的酯 是在130°C以下、優選地100°C以下、最優選地35°C以下為液體，且當快速冷凍時(例如當插入液氮或液氦中時)會形成玻璃(非結晶固體)。本專利技術的前體可以在酸性(即pH〈7)、堿性(即pH>7)或中性(B卩pH=7)水性載體中水解。通常，載體選自水性載體，諸如離子化的水、鹽水溶液，其任選地包含添加劑諸如緩沖劑、酶等等。在另一個優選的實施方案中，通過在酶存在下的水解，實現所述前體向根據本專利技術的活性底物的轉化。合適的酶的實例是水解酶(通常用EC 3或甚至EC 3. x. x. x指示)，特別優選的是酯酶、酰基轉移酶、脂肪酶。在另一個方面，本專利技術涉及一種用于運行MRI系統的方法，所述方法包括下述步驟a)使已經位于所述MRI系統中并用從根據上述方法的前體得到的超極化活性底物處理過的受試者經歷選擇的福射頻率，以激發所述活性底物的非零核自旋核(non-zerοnuclear spin nuclei )的核自方定躍遷(nuclear spin transition);和b)記錄來自所述受激核的MR信號。在另一個方面，本專利技術涉及一種用于運行MRI系統的方法，所述方法包括下述步驟a)使用從根據上述方法的前體得到的超極化活性底物預處理過的且已經位于所述MRI系統中的受試者經歷選擇的輻射頻率，以激發所述活性底物的非零核自旋核的核自旋躍遷；和b)記錄來自所述受激核的MR信號。專利技術詳述本專利技術提供了一種用于離體超極化具有生物學利益的分子的替代方法，所述分子具體地是作為代謝途徑的一部分的那些分子(代謝物)，所述代謝途徑是例如三羧酸(TCA)循環(也稱作檸檬酸循環)、糖酵解、β -氧化、尿素循環和酮體代謝途徑。因此，本專利技術涉及一種用于制備超極化活性底物的方法，所述方法包括下述步驟a)通過動態核極化(DNP)方法，制備所述活性底物的超極化前體；和b)使所述超極化前體接觸水性載體，以將它轉化成活性超極化底物。表述“超極化前體”在它的含義內包括，在接觸水性載體以后，被轉化成至少一種活性底物的任意超極化分子。表述“水性載體”在它的含義內包括，用于體內診斷用途的、被人或非人動物體耐受的任意水性溶劑、溶劑混合物或溶液。通常，所述載體是無菌的且生理上可耐受的，諸如無菌水、凈化水諸如注射用水(WFI)、生理鹽水溶液，并任選地適當地緩沖化。所述載體可以任選地包含合適量的選擇的添加劑(例如堿或酸)，所述添加劑能夠促進所述超極化前體快速地且選擇性地轉化成水溶性的活性底物。在這方面，當存在時，所述添加劑是生理上可接受的添加劑，且以相對低量使用， 例如O. I摩爾當量至10摩爾當量，優選地I摩爾當量至4摩爾當量(其中摩爾當量是指添加劑的量與超極化前體的量之比)，以便提供準備好用于注射的生理上可接受的溶液。在某些情況下，例如當為了促進所述前體的轉化而加入的添加劑的量相對較高時，得到的水溶液(包含超極化活性底物)可以隨后與其它添加劑相混合，以便使它對于體內診斷用途而言是生理上可接受的。例如，隨后可以如下在生理上可接受的值調節所述溶液的pH :在施用所述溶液之前，向其中加入合適的酸性或堿性緩沖劑。在這方面，合適的添加劑的實例是pH調節劑諸如有機或無機堿(例如堿金屬堿)或有機或無機酸或緩沖劑。根據一個優選的實施方案，通過水解，實現所述前體向活性底物的轉化。本文使用的術語“水解”包括這樣的化學反應其中水與原料化合物反應，以生成一種或多種結果化合物；它通常包括，裂解原料化合物上的鍵，并將氫陽離子和/或氫氧根陰離子添加到原料化合物的結構上，以得到結果化合物。所述水解反應可以在酸性(pH〈7)、堿性(pH>7)或甚至中性條件(pH=7)下進行，而堿性條件是優選的，如下文更詳細地描述的。在這方面，且如以前提及的，選擇的水性載體可以含有下述物質作為添加劑合適量的堿性堿，諸如氫氧化本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S·艾米，G·B·吉奧溫扎納，F·特多爾蒂，A·麥奧奇，F·尤吉里，P·R·簡森，M·卡爾遜，M·H·勒西，M·維希加里，M·克羅塞蒂，L·波吉，
申請(專利權)人：伯拉考成像股份公司，
類型：
國別省市：