染色組合物制造技術

本發明專利技術涉及染色組合物以及該染色組合物在對眼組織進行染色中的應用。在第一個方面中，本發明專利技術提供包含活體染料和增加密度的化合物的染色組合物，該增加密度的化合物選自由水溶性聚合物和小惰性分子組成的組。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】染色組合物本專利技術涉及染色組合物(staining composition)、用于制備該染色組合物的方法以及該染色組合物在對眼組織進行染色中的應用。為了便于眼部手術(眼科手術)，染色法用于使一種眼組織與其他的區分開。例如，在玻璃體視網膜手術中，可以將視網膜染色以從視覺上使其與周圍的或下部的健康視網膜組織區分開。玻璃體視網膜手術是旨在提供治療與視網膜、玻璃體和/或黃斑(斑疹)相關的障礙的手術。這樣的障礙的實例包括視網膜脫離、黃斑褶皺、黃斑裂孔、黃斑變性、糖尿病視網膜病和葡萄膜炎(眼色素層炎)。在玻璃體視網膜手術中，經常去除視網膜。將視網膜中的一個染色使得可更容易區分不同的眼組織并且完全去除視網膜而不會損傷周圍的視網膜組織。其中利用染色來區分不同的眼組織的眼科手術的另一個實例是白內障手術。白內障手術的實例是白內障摘除術，其中從眼中去除晶狀體。通過將在晶狀體前囊(anteriorlens capsule)下面的晶狀體物質選擇性地染色，可以更容易地區分晶狀體前囊，因此便于手術。適合于在眼外科手術中使用的染色的染料或染料混合物應當是無毒的和生理學上可接受的。而且，染料應當優選能夠使眼組織或眼組織組分染色而不擴散通過所述組織或組分，從而防止也將周圍的組織染色。W0-A-86/02548披露了一種待用于眼科學中的組合物，其包含高分子聚合物(高聚物)以及具有高于10，000的分子量的聚合染料的水溶液。高分子聚合物優選是多糖，如葡聚糖、纖維素衍生物、淀粉或淀粉衍生物、或蛋白質。也提及了合成聚合物的實例。提到的用于染色的僅有實例是反應性染料(活性染料)。EP-A-I 132 065披露了著色的粘彈性組合物。提到的粘彈性組合物的實例包括透明質酸、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、海藻酸、多糖、多核苷酸、蛋白質、纖維素和纖維素衍生物以及諸如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物的合成聚合物。W0-A-99/58159描述了用于使眼睛中的視網膜染色的活體染料的使用。這樣的活體染料的使用使得外科醫生在視覺上將視網膜與下部的視網膜區分開，以便在手術期間可以更好地識別膜，例如防止膜的不完全去除，或對視網膜本身的破壞。合適的活體染料的實例是臺盼藍、臺盼紅、亮甲酚藍和吲哚菁綠。W0-A-99/58160描述了用于進行撕囊術的方法，撕囊術是一種用于在白內障手術期間去除晶狀體囊的技術，在該方法中使用至少一種染料將晶狀體囊染色，該染料能夠在不擴散通過組織的情況下將所述組織染色。合適的染料的實例是臺盼藍、臺盼紅和亮甲酚藍。根據現有技術的染色組合物典型地應用于待染色的眼組織的表面。于是通過使染色組合物在重力下沉降到組織上或滲透組織，將使得染色組合物擴散到整個該組織。當用于眼部手術時，現有技術的染色組合物具有幾個缺點。現有技術的染色組合物的缺點尤其是與在眼部手術期間沖洗眼組織有關。在眼部手術期間，必須用鹽水沖洗溶液連續沖洗大多數組織，以降低發炎、感染和組織損傷的風險?，F有技術的組合物的第一個缺點是在將這樣的組合物應用至眼組織后，沖洗可以部分地去除染料。因此，可能不會適當地將組織染色。另外的缺點是，現有技術的染色組合物中的染料可能具有也使沖洗溶液染色的不期望的副作用。染色的沖洗溶液使目標組織的能見度模糊化(變暗)。因此，只有首先在完全洗掉染色的沖洗溶液之后才可以繼續眼部手術。而且，染色的沖洗溶液可能對眼睛的其他組織或其他部分具有不期望的染色效應?，F有技術的染色組合物的另外的缺點是，染色組合物仍然會部分地擴散通過染料應用的眼組織。這減少了染色的眼組織與周圍組織之間的急劇分離。因此，外科醫生將更難以從視覺上將染色的眼組織與周圍組織區分開。 本專利技術的目的是克服上面描述的至少一個缺點。在第一個方面中，通過提供包括活體染料(vital dye)和增加密度的化合物(密度增加化合物，density increasing compound)的染色組合物來滿足該目的,該增加密度的化合物選自由水溶性聚合物和小惰性分子(small inert molecules)組成的組。本專利技術的專利技術人意識到，上面描述的缺點主要與染料和目標組織之間慢的相互作用有關。他們進一步意識到，通過在將染色組合物應用至眼組織的表面之后，減少該染色組合物沉降到眼組織上或滲透到眼組織中所花費的時間，可以解決上面描述的這些缺點中的至少一些。因此，發現了通過增加染色組合物的密度，減少了染色組合物在應用至眼組織的表面時，沉降到這樣的組織上或滲透這樣的組織所花費的時間。發現了通過使用水溶性聚合物(特別是聚乙二醇)或小惰性分子作為該組合物的組分之一，可以實現增加染色組合物的密度。本專利技術的另外的優勢是，水溶性聚合物或小惰性分子的存在不會，或至少不在顯著有害的程度上影響活體染料的穩定性。這是出乎意料的，因為大多數活體染料是相對不穩定的，并且向染色組合物中加入化合物，諸如磷酸鹽緩沖液會增加活體染料的降解速率。根據本專利技術，已經發現情況不是這樣。甚至已經發現，通過某些水溶性聚合物或小惰性分子的存在，例如聚乙二醇(PEG)的存在，可以增加活體染料的穩定性。特別地，對于包含臺盼藍和聚乙二醇的染色組合物，已經發現了這種有益效果。不希望受到任何理論的約束，設想染色組合物的pH和其水分活性(水活度)都在活體染料的降解中發揮作用。可以預期，增加密度的化合物降低了染色組合物中的水分活性，因此導致活體染料更低的降解速率。增加密度的化合物為本專利技術的染色組合物提供較高的密度。因此，該組合物也可以稱為重量提高的染色組合物。本專利技術的染色組合物因此提供了更準確的目的，例如通過更局部地應用該染料、更強烈的染色、降低其他組織(間接染色)不期望的染色的風險和/或降低使在眼部手術期間使用的沖洗溶液染色的風險。如在本文中使用的，術語“活體染料”是指在生理學上和毒理學上可接受的濃度下具有充分著色或染色能力的染料。因此，這樣的染料可以用于活細胞和組織的(體內)環境。換句話說，用于向待看到的有用色彩提供充分染色所必要的染料的最小量應當是低的，以至于不會或幾乎不發生任何不利的毒性效應。優選地，染料對于視網膜和鄰近的結構是沒有或至少幾乎沒有毒性的。進一步優選的是，在眼部手術過程已經完成之后不久，在眼睛中基本上不存在染料的痕跡。結果，患者幾乎不經歷來自使用染料的任何副作用的任何風險。如在本文中使用的，術語“密度”是指浮力密度。因此與將不存在增加密度的化合物的染色組合物相比，這樣的增加密度的化合物的存在提高了染色組合物的浮力密度。例如，通過取一定體積的染色組合物的總重量，并在其中減去由所述體積的染色組合物替換的眼睛流體的總重量，可以計算該染色組合物的浮力密度。術語“增加密度的化合物”是指選自由水溶性聚合物(特別是聚乙二醇)和小惰性分子組成的組中的化合物，當該化合物存在于染色組合物中時，降低了在應用至眼組織的表面時，該染色組合物沉降到這樣的組織上或滲透這樣的組織所花費的時間，特別是通過增加染色組合物的浮力密度。如在本文中使用的，術語“眼組織”可以是指存在于眼睛中的任何組織。特別是，眼組織可以是指眼睛的視網膜和眼睛的晶狀體囊。 如在本文中使用的，術語“視網膜”是指病變的視網膜組織、部分病變的視網膜組織和健康的視網膜組織。因此，術語“視網膜”包括，例如增生性本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：赫里特·賴諾爾德·雅各布·梅勒斯，
申請(專利權)人：醫療技術轉換控股有限公司，
類型：
國別省市：