本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(Ⅰ)所示的吡啶并嘧啶類mTOR抑制劑、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物，其中Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、X和W如說明書中所定義；本發(fā)明專利技術(shù)還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑及藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防對mTOR活性的抑制有響應的增殖性疾病的藥物中的應用。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及吡啶并嘧啶類mTOR抑制劑、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑及藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防對mTOR活性的抑制有響應的增殖性疾病的藥物中的應用。
技術(shù)介紹
腫瘤是機體在各種致瘤因子作用下，引起細胞遺傳物質(zhì)改變，導致基因表達失常，細胞異常增殖而形成的新生物。腫瘤細胞失去正常生長調(diào)節(jié)功能，具有自主或相對自主生長能力，當致瘤因子停止后仍能繼續(xù)生長，大量消耗人體的營養(yǎng)物質(zhì)。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時，癌細胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，并釋放出多種毒素，導致人體消瘦、貧血、臟器功 能受損至死亡。腫瘤治療的方法，主要包含三個方面藥物治療、手術(shù)治療和放射治療。由于手術(shù)治療、放射治療難以徹底根除腫瘤，而且對中晚期腫瘤病人作用不明顯，因此藥物治療在腫瘤治療中的地位越來越明顯。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物無法區(qū)分腫瘤細胞和正常組織細胞，常導致嚴重的副作用，靶向藥物以癌細胞作為特異性靶點，能準確的作用于腫瘤，極大的提高了治療水平，并減輕了不良反應率，例如使晚期大腸癌的中位生存時間增加66. 7%，晚期乳腺癌的治療有效率提高71. 3%。由于各制藥公司對靶向類抗腫瘤藥的研制加速，再加上市場對這一類別的抗腫瘤藥需求強勁，分子靶向藥物已經(jīng)成為了全球抗腫瘤藥物市場中增長最快的單元。PI3K/AKT通路是人體癌細胞中最常發(fā)生變異的地方，可導致細胞增殖，活化，放大信號。生長因子對PI3K/AKT信號途徑的促有絲分裂的激活最終產(chǎn)生關(guān)鍵的細胞周期和生長控制調(diào)節(jié)因子mTOR，mTOR是一種細胞信號轉(zhuǎn)導蛋白，它調(diào)節(jié)腫瘤細胞對養(yǎng)分和生長因子的反應，并通過對血管內(nèi)皮生長因子的作用，控制腫瘤的血液供給。mTOR抑制劑會使癌細胞饑餓，并且通過抑制mTOR的作用使腫瘤體積縮小。已知的mTOR抑制劑雷帕霉素能有效的抑制多種組織類型如平滑肌細胞、T細胞以及各種腫瘤類型細胞的增殖或生長，但是由于雷帕霉素等mTOR大環(huán)內(nèi)酯類抑制劑，分子量大，溶解度及穩(wěn)定性較差，所以需要研發(fā)溶解度和穩(wěn)定性較好的mTOR小分子抑制劑，選擇有效性和安全性較好的化合物，用于癌癥的治療。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供一種吡啶并嘧啶類mTOR抑制劑。本專利技術(shù)的技術(shù)方案如下通式(I )所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物權(quán)利要求1.通式(I )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物2.如權(quán)利要求I所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物 其中 Z1jZ2, Z3中的一個或兩個為N，其它為C-R4，R4為氫、氨基、-N(Ra) 2、-NH(Ra)、氰基、鹵素、C1-S燒基或二氣甲基； R1為3-14元雜環(huán)基或7-12元飽和橋環(huán)基，且3-14元雜環(huán)基和7_12元飽和橋環(huán)基中的一個或多個原子可以被氧代，且R1可以進一步被I 3個Rb取代； R2為3-14元雜環(huán)基或7-12元飽和橋環(huán)基，且3-14元雜環(huán)基和7_12元飽和橋環(huán)基中的一個或多個原子可以被氧代，且R2可以進一步被I 3個Rb取代； Rb為齒素、氣基、輕基、竣基、氰 基、氣基橫酸基、氣基甲酸基、CV6燒基、Cu燒氧基、輕基(V6烷基、氨基(V6烷基、羧基Cu烷基、氨基甲酰基Cu烷基或Cu烷基c(o)-; W 為鍵、-O-、-S-、-N (Ra) -、-C (O) -、-C (O) O-、-OC (O) -、-N (Ra) C (O) -、-C (O) N (Ra) -、-C (S)N (Ra) -、-N (Ra) C(S)-, -SO2-、-N (Ra) SO2-或-SO2N (Ra)-； X 為鍵、-O-、-S-、-N (Ra) -、-C (O) -、-C (O) O-、-OC (O) -、-N (Ra) C (O) -、-C (O) N (Ra) -、-C (S)N(Ra) -、-N(Ra) C (S) -、-S02-、-N(Ra) SO2-> -SO2N(Ra)-、乙稀基或乙塊基，所述乙稀基還可以被鹵素、氨基、羥基、氨基甲酰基、C^6烷基取代； R3為3-14元環(huán)烷基、6-14元芳基、3-14元雜環(huán)基、7_12元飽和螺環(huán)基或7_12元飽和橋環(huán)基，且3-14元環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、7-12元飽和螺環(huán)基或7_12元飽和橋環(huán)基中的一個或多個原子可以被氧代，且R3可以進一步被I 3個IT取代， Rc為齒素、輕基、C^6燒基、C1^燒氧基、輕基Cp6燒基、C^6燒氧基Cu燒基、齒代C1^燒基、RaC (O) -、N (Ra) 2-、NH (Ra) -、N (Ra) 2C (O) -、N (Ra) 2S (O) 2-、RaC (O) C1^6 烷基、RaC (O) OC1^6 烷基、RaOC (O) C1^6 烷基、RaC (O) N (Ra) C1^6 烷基、N (Ra) 2。卜6 烷基、NH (Ra) C1^6 烷基、N (Ra) 2C (O) C1^6 烷基、N (Ra) 2S (O) 2(V6 烷基、RaOCV6 烷基 C (O) N (Ra) C1^6 烷基、氰基 RaC (O) C1^6 烷基； RMf表氫或(V6烷基。3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物 其中 Z1, Z2, Z3中的一個或兩個為N,其它為C-R4, R4為氫、氨基、氰基、鹵素、Cu燒基或三氟甲基； R1為3-8元單雜環(huán)基或7-12元飽和橋環(huán)基，且3-8元單雜環(huán)基中的一個或多個原子可以被氧代，且R1可以進一步被I 3個Rb取代， R2為3-8元單雜環(huán)基或7-12元飽和橋環(huán)基，且3-8元單雜環(huán)基中的一個或多個原子可以被氧代，且R2可以進一步被I 3個Rb取代； Rb為齒素、氣基、輕基、竣基、氰 基、氣基橫酸基、氣基甲酸基、C1^燒基、C1^燒氧基或CV6烷基C(O)-； W 為鍵、-O-、-S-、-N (Ra) -、-C (O) -、-C (O) O-、-OC (O) -、-N (Ra) C (O) -、-C (O) N (Ra) -、-C (S)N (Ra) -、-N (Ra) C(S)-, -SO2-、-N (Ra) SO2-或-SO2N (Ra)-； X為鍵、-C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基還可以被鹵素、氨基、羥基、氨基甲酰基、C^6烷基取代； R3為6-14元芳基或3-14元雜環(huán)基，且3-14元雜環(huán)基中的一個或多個碳原子可以被氧代，且R3可以進一步被I 3個Re取代， Rc為齒素、輕基、C^6燒基、C1^燒氧基、輕基Cp6燒基、C^6燒氧基Cu燒基、齒代C1^燒基、RaC (O) -、N (Ra) 2-、NH (Ra) -、N (Ra) 2C (O) -、RaC (O) C1^6 烷基、RaC (O) OC1^6 烷基、RaOC (O) C1^6 烷基、RaC (O) N (Ra) CV6 烷基、N (Ra) 2(V6 烷基、N (Ra) 2C (O) C1^6 烷基、N (Ra) 2S (O) 2(^_6 烷基或 RaOCV6烷基 C (O) N (Ra) CV6 烷基； 本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
通式(Ⅰ)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物：其中Z1，Z2，Z3中的一個或兩個為N，其它為C？R4，R4為氫、氨基、？N(Ra)2、？NH(Ra)、氰基、鹵素、C1？6烷基、鹵代C1？6烷基、C1？6烷氧基、C2？6烯基或C2？6炔基；R1為3？14元環(huán)烷基、6？14元芳基、3？14元雜環(huán)基或7？12元橋環(huán)基，且3？14元環(huán)烷基、3？14元雜環(huán)基和7？12元橋環(huán)基中的一個或多個原子可以被氧代，且R1可以進一步被1～3個Rb取代；R2為3？14元環(huán)烷基、6？14元芳基、3？14元雜環(huán)基或7？12元橋環(huán)基，且3？14元環(huán)烷基、3？14元雜環(huán)基和7？12元橋環(huán)基中的一個或多個原子可以被氧代，且R2可以進一步被1～3個Rb取代；Rb為鹵素、氨基、羥基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1？6烷基、C1？6烷氧基、C2？6烯基、C2？6炔基、羥基C1？6烷基、氨基C1？6烷基、羧基C1？6烷基、氰基C1？6烷基、硝基C1？6烷基、C1？6烷氧基C1？6烷基、鹵代C1？6烷基、鹵代C1？6烷氧基、氨基磺酰基C1？6烷基、氨基甲酰基C1？6烷基、RaC(O)？、RaC(O)O？、RaOC(O)？、RaS(O)2？、RaS(O)2N(Ra)？、RaC(O)N(Ra)？、RaOC(O)N(Ra)？、N(Ra)2、NH(Ra)？、N(Ra)2C(O)？、N(Ra)2C(O)N(Ra)？、N(Ra)2S(O)2？、N(Ra)2C1？6烷基C(O)？、RaOC1？6烷基C(O)？、RaOC1？6烷基C(O)N(Ra)？、RaC(O)C1？6烷基、RaC(O)OC1？6烷基、RaOC(O)C1？6烷基、RaS(O)2C1？6烷基、RaS(O)2N(Ra)C1？6烷基、RaC(O)N(Ra)C1？6烷基、RaOC(O)N(Ra)C1？6烷基、N(Ra)2C1？6烷基、NH(Ra)？C1？6烷基、N(Ra)2C(O)C1？6烷基、N(Ra)2C(O)N(Ra)C1？6烷基、N(Ra)2S(O)2C1？6烷基、N(Ra)2C1？6烷基C(O)C1？6烷基、RaOC1？6烷基C(O)C1？6烷基、RaOC1？6烷基C(O)N(Ra)C1？6烷基、3？8元單環(huán)環(huán)烷基、6？8元單環(huán)芳基或3？8元單雜環(huán)基；W為鍵、？O？、？S？、？N(Ra)？、？C(O)？、？C(O)O？、？OC(O)？、？N(Ra)C(O)？、？C(O)N(Ra)？、？C(S)N(Ra)？、？N(Ra)C(S)？、？S(O)？、？SO2？、？N(Ra)SO2？、？SO2N(Ra)？、？N(Ra)S(O)？、？S(O)N(Ra)？、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基還可以被鹵素、氨基、羥基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1？6烷基取代；X為鍵、？O？、？S？、？N(Ra)？、？C(O)？、？C(O)O？、？OC(O)？、？N(Ra)C(O)？、？C(O)N(Ra)？、？C(S)N(Ra)？、？N(Ra)C(S)？、？S(O)？、？SO2？、？N(Ra)SO2？、？SO2N(Ra)？、？N(Ra)S(O)？、？S(O)N(Ra)？、乙烯基或 乙炔基，所述乙烯基還可以被鹵素、氨基、羥基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1？6烷基取代；R3為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、C2？8烯基、C2？8炔基、C1？6烷基、C1？6烷氧基、3？14元環(huán)烷基、6？14元芳基、3？14元雜環(huán)基、7？12元螺環(huán)基或7？12元橋環(huán)基，且3？14元環(huán)烷基、3？14元雜環(huán)基、7？12元螺環(huán)基或7？12元橋環(huán)基中的一個或多個原子可以被氧代，且R3可以進一步被1～3個Rc取代，Rc為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、C1？6烷基、C1？6烷氧基、C2？8烯基、C2？8炔基、羥基C1？6烷基、羧基C1？6烷基、氰基C1？6烷基、硝基C1？6烷基、C1？6烷氧基C1？6烷基、鹵代C1？6烷基、鹵代C1？6烷氧基、RaC(O)？、RaC(O)O？、RaOC(O)？、RaS(O)2？、RaS(O)2N(Ra)？、RaC(O)N(Ra)？、RaOC(O)N(Ra)？、N(Ra)2？、NH(Ra)？、N(Ra)2C(O)？、N(Ra)2C(O)N(Ra)？、N(Ra)2S(O)2？、N(Ra)2C1？6烷基C(O)？、RaOC1？6烷基C(O)？、RaOC1？6烷基C(O)N(Ra)？、RaC(O)C1？6烷基、RaC(O)OC1？6烷基、RaOC(O)C1？6烷基、RaS(O)2C1？6烷基、RaS(O)2N...
【技術(shù)特征摘要】
...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：吳永謙，王愛臣，
申請(專利權(quán))人：山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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