雜環(huán)取代的嘧啶類化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式（Ⅰ）所示的雜環(huán)取代的嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中R1、R2、R3、R4和R5如說明書中所定義；本發(fā)明專利技術(shù)還涉及這些化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備增強(qiáng)cGMP信號(hào)傳導(dǎo)功能的藥物中的應(yīng)用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及雜環(huán)取代的嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，以及這些化合物在制備增強(qiáng)CGMP信號(hào)傳導(dǎo)功能的藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
cGMP (鳥苷-3’，5’ -環(huán)磷酸，環(huán)磷酸鳥苷)是一種環(huán)狀核苷酸，存在于動(dòng)植物細(xì)胞中，是一種細(xì)胞內(nèi)的第二信使，參與廣泛的細(xì)胞反應(yīng)，它能夠被roE-5 (磷酸二酯酶-5)水 解，當(dāng)PDE-5被抑制以后，cGMP的水平就會(huì)升高，從而產(chǎn)生多種生理效應(yīng)，比如血管平滑肌舒張等。因此，PDE-5抑制劑可以用于cGMP信號(hào)傳導(dǎo)功能紊亂引起的疾病，包括高血壓、心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓、勃起功能障礙、前列腺增生以及女性性功能障礙等多種疾病。勃起功能障礙(Erectile dysfunction, ED)是成年男子最常見的性功能障礙,指陰莖持續(xù)不能達(dá)到或者維持勃起以滿足性生活的一種疾病。ED分為器質(zhì)性ED和混合性ED。ED雖不致命，但會(huì)嚴(yán)重影響夫妻之間的生活質(zhì)量下降，影響夫妻感情。ED的治療方法很多，主要包含三個(gè)方面外周藥物治療、中樞藥物治療以及基因治療。外周藥物治療主要是指磷酸二酯酶-5抑制劑(比如西地那非)的應(yīng)用，還包括了罌粟堿、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑、Rho激酶激動(dòng)劑和局部前列地爾的應(yīng)用。中樞藥物治療是指使用多巴胺受體激動(dòng)劑、α腎上腺素能受體拮抗劑、5-羥色胺(5-ΗΤ)受體激動(dòng)劑、催產(chǎn)素及催產(chǎn)素受體激動(dòng)劑等藥物的治療?；蛑委熓且罁?jù)離子通道是海綿體平滑肌張力調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)這一基礎(chǔ)，通過向海綿體內(nèi)注射表達(dá)hSlo基因的質(zhì)粒載體hMaxi-K(pVAX-hSLO)，該質(zhì)粒在海綿體平滑肌中表達(dá)，產(chǎn)生更多的鉀離子通道，從而使海綿體舒張。目前治療ED的方法很多，以西地那非(萬艾可)為代表的磷酸二酯酶_5(PDE-5)抑制劑是治療ED的一線用藥，也是最受患者青睞的治療方法。目前已經(jīng)上市的TOE-5抑制劑包括西地那非(Sildenafil)、伐地那非(VardenafiI)、他達(dá)拉非(Tadalafil)、烏地那非(Udenafil)等，以及處于臨床三期的阿伐那非(Avanafil)。這些藥物口服吸收，服用簡便，起效迅速，療效確切。其中，西地那非和他達(dá)拉非分別為輝瑞和禮來公司的重要盈利產(chǎn)品，可見這類藥物市場巨大。權(quán)利要求1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體2.如權(quán)利要求I所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，R2代表氫原子，羥基或甲基；R4代表氫原子。3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，R5代表-Q-R8， Q選自未被取代或被廣3個(gè)取代基取代的Cu亞烷基， R8選自未被取代或被f 3個(gè)取代基取代的6-14元芳基、5 7元單雜環(huán)基或6 14元桐環(huán)基， 所述取代基選自齒素原子、輕基、Cu燒基、齒代CV6燒基、竣基Cu燒基、Ci_8燒氧基、齒代(V8烷氧基、氨基、C^6烷基胺基、二(C^6烷基)胺基、氰基、硝基、(V6烷基羰基、磺酰胺基或Cu烷基磺酰胺基。4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中， R1選自通過N連接到嘧啶環(huán)上的未被取代或被f 3個(gè)取代基取代的6 7元含氮雜稠環(huán)基、7 10元含氮雜螺環(huán)基或7 8元含氮雜橋環(huán)基， 所述取代基選自齒素原子、氰1基、氣基、輕基、Cu燒基、齒代Cu燒基、輕基Cp6燒基或C1-S燒氧基； R3 選自-M-R7， M代表一條單鍵或未被取代或被f 4個(gè)取代基取代的Cu亞烷基， R7選自未被取代或被f 3個(gè)取代基取代的苯基、5 7元單雜環(huán)基、Γ7元環(huán)烷基、6 14元稠環(huán)基、7 10元螺環(huán)基或除金剛烷基外的7 10元橋環(huán)基， 或者R3、R4與它們連接的氮原子共同形成被取代基取代或未被取代的5-6元含氮雜環(huán)基， 所述取代基選自鹵素原子、羥基、氰基、氨基、C^6烷基胺基、二((V6烷基)胺基、氧代、CV6烷基、羥基CV6烷基、鹵代Cu烷基或Cu烷氧基； R5 代表-Q-R8， Q選自未被取代或被2個(gè)取代基取代的亞甲基，或未被取代或被3個(gè)取代基取代的亞乙基， R8選自未被取代或被Γ3個(gè)取代基取代的苯基、5 7元單雜環(huán)基或6 14元稠環(huán)基， 所述取代基選自CV3烷基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二甲胺基或羧甲基。5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中， R1選自通過N連接到嘧啶環(huán)上的未被取代或被f 3個(gè)取代基取代的6 7元含氮雜稠環(huán)基、7 10元含氮雜螺環(huán)基或7 8元含氮雜橋環(huán)基， 所述取代基選自齒素原子、氰1基、氣基、輕基、Cu燒基、齒代Cu燒基、輕基Cp6燒基或C1-S燒氧基； R2代表氫原子，羥基或甲基； R4選自氫原子； R3 選自-M-R7， M代表一條單鍵或未被取代或被f 2個(gè)取代基取代的Cu亞烷基， R7選自未被取代或被f 3個(gè)取代基取代的苯基、5 7元單雜環(huán)基、Γ7元環(huán)烷基、8 10元稠環(huán)基或7 10元螺環(huán)基， 或者R3、R4與它們連接的氮原子共同形成被取代基取代或未被取代的5-6元含氮雜環(huán)基， 所述取代基選自鹵素原子、羥基、氰基、氨基、C^6烷基胺基、二((V6烷基)胺基、氧代、CV6烷基、羥基CV6烷基、鹵代Cu烷基或Cu烷氧基； R5 代表-Q-R8， Q選自未被取代或被廣2個(gè)取代基取代的亞甲基或亞乙基，R8選自未被取代或被Γ3個(gè)取代基取代的苯基、5 7元單雜環(huán)基或8 10元稠環(huán)基， 所述取代基選自CV3烷基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二甲胺基或羧甲基。6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中， R1選自下式基團(tuán)7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中， R1選自下式基團(tuán)8.如權(quán)利要求7所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中， R1選自下式基團(tuán)9.如權(quán)利要求8所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，R1選自下式基團(tuán)10.如權(quán)利要求9所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，所述化合物選自11.含有權(quán)利要求I ο任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種藥用載體。12.如權(quán)利要求I 10任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備增強(qiáng)cGMP信號(hào)傳導(dǎo)功能的藥物中的應(yīng)用。13.如權(quán)利要求12所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療或預(yù)防性功能障礙疾病及下尿路癥狀相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。14.如權(quán)利要求13所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療或預(yù)防性功能障礙疾病的藥物中的應(yīng)用。15.如權(quán)利要求I 10任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備抑制PDE-5活性的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及通式(Ⅰ)所示的雜環(huán)取代的嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中R1、R2、R3、R4和R5如說明書中所定義；本專利技術(shù)還涉及這些化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備增強(qiáng)cGMP信本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：其中，R1代表通過N連接到嘧啶環(huán)上的未被取代或被1~4個(gè)取代基取代的6~7元的含氮雜稠環(huán)基、7～12元的含氮雜螺環(huán)基或7～12元的含氮雜橋環(huán)基，所述取代基選自鹵素原子、氰基、氨基、羥基、C1？6烷基、鹵代C1？6烷基、羥基C1？6烷基、C1？6烷氧基、C1？6烷基羰基或C1？6烷氧基羰基；R2代表氫原子，羥基，氨基，氰基，C1？6烷基胺基，二(C1？6烷基)胺基，C1？6烷基，鹵代C1？6烷基，羥基C1？6烷基或C1？6烷氧基；R3、R4分別獨(dú)立地代表氫原子或？M？R7，M代表一條單鍵，或未被取代或被1~4個(gè)取代基取代的C1？6亞烷基，R7代表未被取代或被1~4個(gè)取代基取代的除金剛烷基外的環(huán)狀基團(tuán)，或者R3、R4與它們連接的氮原子共同形成未被取代或被1~4個(gè)取代基取代的5~7元含氮雜環(huán)基，所述的取代基選自鹵素原子、羥基、氰基、氨基、C1？6烷基胺基、二(C1？6烷基)胺基、氧代、C1？6烷基、羥基C1？6烷基、鹵代C1？6烷基、C1？6烷氧基、C1？6烷基羰基、C1？6烷基磺?；蚨?C1？6烷基)膦基；R5代表氫原子或？Q？R8，Q代表一條單鍵，或未被取代或被1~4個(gè)取代基取代的C1？6亞烷基，R8代表未被取代或被1~4個(gè)取代基取代的6~14元芳基、5~7元單雜環(huán)基或6～14元稠環(huán)基，所述的取代基選自鹵素原子、羥基、C1？6烷基、鹵代C1？6烷基、羧基C1？6烷基、C2？6烯基、C2？6炔基、C1？8烷氧基、鹵代C1？8烷氧基、氨基、C1？6烷基胺基、二(C1？6烷基)胺基、氰基、硝基、C1？6烷基羰基、磺酰胺基或C1？6烷基磺酰胺基。FDA00001918090500011.jpg...

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：吳永謙，王愛臣，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：