本發(fā)明專利技術(shù)涉及式(I)化合物、用于制備這些化合物、它們的組合物、中間體和衍生物的方法以及用于治療病癥的方法，所述病癥包括但不限于：強(qiáng)直性脊柱炎、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、骨相關(guān)疾病(包括與骨形成相關(guān)的那些)、乳癌(包括對抗雌激素療法無響應(yīng)的那些)、心血管障礙、軟骨相關(guān)疾病(如軟骨損傷/丟失、軟骨退變及與軟骨形成相關(guān)的那些)、軟骨發(fā)育不良、軟骨肉瘤、慢性背部損傷、慢性支氣管炎、慢性氣道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量穩(wěn)態(tài)障礙、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、血脂紊亂、代謝綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、牙周病、風(fēng)濕性多肌痛、萊特爾氏綜合征、反復(fù)性應(yīng)力損傷、高血糖癥、高血糖水平和胰島素抵抗。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及某些新化合物、用于制備化合物、它們的組合物、中間體和衍生物的方法及用于治療諸如癌癥、關(guān)節(jié)炎、氣道炎性疾病和代謝障礙之類的病癥的方法。更具體地講，本專利技術(shù)的化合物為可用于治療、改善或抑制由ERR-α活性介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥的進(jìn)展的雌激素相關(guān)受體α (ERR-α)調(diào)節(jié)劑。
技術(shù)介紹
核受體是轉(zhuǎn)錄因子超家族的成員。該家族的成員具有結(jié)構(gòu)相似性并調(diào)節(jié)多組生物效應(yīng)(Olefsky，J. M. J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》)2001，276 (40)，36863-36864)。配體激活或阻遏這些控制代謝、分化和生殖中涉及的基因的轉(zhuǎn)錄因子(Laudet，V.和H. Gronmeyer. The Nuclear ReceptorFactbooks (《核受體手冊'》)· 2OO2,圣迭戈學(xué)術(shù)出版社(San Diego Academic Press))。目前,人類基因組計(jì)劃已鑒定出約48個(gè)該家族的成員并已為它們中的約28個(gè)鑒定出同源配體(Giguere, V. Endocrine Rev.(《內(nèi)分泌評論》)1999，20 (5)，689-725)。該蛋白家族由可在該家族的成員內(nèi)互換而不損失功能的模塊結(jié)構(gòu)域(modular structural domain)組成。典型的核受體含有高變N-端、保守的DNA結(jié)合域(DBD)、鉸鏈區(qū)和保守的配體結(jié)合域(LBD)。DBD的功能是使受體靶向特異性的DNA序列(核激素受體(NHR)響應(yīng)元件或NRE), LBD的功能是識別其同源配體。核受體的序列內(nèi)有轉(zhuǎn)錄激活中涉及的區(qū)域。激活功能I (AF-I)域位于N-端并組成性地激活轉(zhuǎn)錄(Rochette-Egly, C.等人，Cell (《細(xì)胞》)1997,90,97-107 ;Rochette_Egly, C 等人，Mol.Endocrinol.(《分子內(nèi)分泌學(xué)》)1992，6，2197-2209)，而激活功能2 (AF-2)域嵌入LBD內(nèi)，且其轉(zhuǎn)錄激活是配體依賴性的(Wurtz,J.M.等人,Nat. Struct. Biol.(《自然結(jié)構(gòu)生物》)1996,3，87-94)。核受體可以以單體、同源ニ聚體或異源ニ聚體存在，并結(jié)合核苷酸正向或反向重復(fù)(Laudet 和 Gronmeyer, 2002 ； Aranda, A.和 A. Pascual. Physiol. Rev.(《生理學(xué)評論》)2001,81 (3)，1269-1304)。該家族的成員以激活的或阻遏的基礎(chǔ)生物學(xué)狀態(tài)存在。基因激活的基本機(jī)制涉及共調(diào)節(jié)蛋白的配體依賴性交換。這些共調(diào)節(jié)蛋白稱為共激活物或共阻遏物(McKenna，L. J.等人，Endocrine Rev.(《內(nèi)分泌評論》)1999，20，321-344)。處于阻遏狀態(tài)的核受體結(jié)合至其DNA響應(yīng)元件并與募集組蛋白脫こ酰酶(HDAC)的共阻遏蛋白締合(Jones，P. L.和Y. B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol.(《微生物學(xué)和免疫學(xué)的當(dāng)前主題》)2003，274，237-268)。在存在激動(dòng)劑的情況下，存在共阻遏物與共激活物的交換，共激活物繼而募集轉(zhuǎn)錄因子，所述轉(zhuǎn)錄因子組裝成ATP依賴的染色質(zhì)改構(gòu)復(fù)合物(chromatin-remodelingcomplex)。組蛋白被高度こ酰化,從而引起核小體展開，阻遏降低。AF-2結(jié)構(gòu)域充當(dāng)共調(diào)節(jié)蛋白交換的配體依賴性分子開關(guān)。在存在激動(dòng)劑的情況下，AF-2結(jié)構(gòu)域經(jīng)歷構(gòu)象變化并在LBD上提供用干與共激活蛋白相互作用的表面。在不存在激動(dòng)劑的情況下或在存在拮抗劑的情況下，AF-2結(jié)構(gòu)域提供促進(jìn)與共阻遏蛋白相互作用的表面。LBD上用于共激活物和共阻遏物的相互作用表面重疊而為該轉(zhuǎn)錄因子家族的成員共有的基因激活或阻遏提供保守的分子機(jī)制(Xu, H. E.等人，Nature (《自然》)2002，415 (6873)，813-817)。已僅為大約一半的已知核受體鑒定出調(diào)節(jié)核受體的生物活性的天然配體。未為之鑒定出天然配體的受體稱為“孤兒受體(orphan receptor) 與孤兒受體相互作用的配體或化合物的發(fā)現(xiàn)將加快認(rèn)識核受體在生理學(xué)和疾病中的作用，并促進(jìn)對新的治療方法的尋求。雌激素相關(guān)受體(ERR)構(gòu)成了未鑒定出配體的這些受體的子集。ERR- α (也稱ERR-1)是ー種孤兒受體，其為孤兒核受體的雌激素受體相關(guān)亞家族的三個(gè)所鑒定出的成員(ERR-α、β、γ)中的第一個(gè)。ERR亞家族與雌激素受體(ER-α和 ER-β)緊密相關(guān)。ERR-a和ERR-β通過低嚴(yán)格性雜交篩選首先分離(Giguere，V.等人，Nature (《自然》)1988，331，91-94)，后來發(fā)現(xiàn)了 ERR-y (Hong, H.等人，J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》)1999，274，22618-22626)。ERR和ER具有序列相似性，在它們的DBD中觀察到最高同源性，為大約60%，且全部都與經(jīng)典的DNA雌激素響應(yīng)元件相互作用。最近的生物化學(xué)證據(jù)表明，ERR和ER共享靶基因，包括pS2、乳鐵傳遞蛋白(Iactoferin)、芳香酶和骨橋蛋白，并共享共調(diào)節(jié)蛋白(Giguere,V. Trends in Endocrinol. Metab.(《內(nèi)分泌與代謝趨勢》)2002，13，220-225 ;Vanacker，J.M.等人，EMBO J. 1999,18,4270-4279 ；Kraus, R. J.等人，J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》)2002，272，24286-24834 ;Hong 等人；1999 ；Zhang, Z.和C. T. Teng. J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》)2000，275，20387-20846)。因此，ERR 的主要功能之ー是調(diào)節(jié)雌激素響應(yīng)基因的響應(yīng)。留類激素雌激素的作用主要在乳房、骨和子宮內(nèi)膜中介導(dǎo)。因此，鑒定與ERR相互作用的化合物應(yīng)該會(huì)提供治療骨相關(guān)疾病、乳癌和生殖的有益效果。已表明ERR-α既存在于正常組織中又存在于乳癌組織中(Ariazi，E. A.等人，Cancer Res.(《癌癥研究》)2002，62，6510-6518)。據(jù)報(bào)道，在正常乳房組織中，ERR-α的主要功能是雌激素響應(yīng)基因的阻遏物。在乳癌或?yàn)榉谴萍に仨憫?yīng)性(ER-α陰性)的細(xì)胞系中，ERR-α據(jù)報(bào)道處于激活狀態(tài)(Ariazi等人，2002)。因此，將與ERR-α相互作用的化合物可能是用于治療ER-α陰性并對經(jīng)典的抗雌激素療法無響應(yīng)的乳癌的有用作用劑，或者可以用作用于抗雌激素響應(yīng)性乳癌的助劑。這些作用劑可通過降低ERR-α在這些特定組織中的生物活性而起到拮抗劑的作用。許多絕經(jīng)后婦女遭遇骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松是ー種因雌激素生成減少所致的病癥。雌激素水平的降低會(huì)導(dǎo)致骨丟失增加(Turner, R. T.等人，Endocrine Rev.(《內(nèi)分泌評論》)1994，15(3)，275-300)。已觀察到向患骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后患者施用雌激素對骨發(fā)育的合成作用(Pacifici, R. J. BoneMiner. Res.(《骨礦物質(zhì)研究雜志》)1996,11 (8),1043-1051)，但本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：G比格南，M高爾，徐國章，趙保平，
申請(專利權(quán))人：詹森藥業(yè)有限公司，
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