本發明專利技術涉及式(I)化合物、用于制備這些化合物、它們的組合物、中間體和衍生物的方法以及用于治療病癥的方法，所述病癥包括但不限于強直性脊柱炎、動脈粥樣硬化、關節炎(如類風濕性關節炎、感染性關節炎、青少年關節炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎)、骨相關疾病(包括與骨形成相關的那些)、乳癌(包括對抗雌激素療法無響應的那些)、心血管障礙、軟骨相關疾病(如軟骨損傷/丟失、軟骨退變及與軟骨形成相關的那些)、軟骨發育不良、軟骨肉瘤、慢性背部損傷、慢性支氣管炎、慢性氣道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量穩態障礙、痛風、假性痛風、血脂紊亂、代謝綜合征、多發性骨髓瘤、肥胖癥、骨關節炎、成骨不全癥、溶骨性骨轉移、骨軟化癥、骨質疏松、佩吉特氏病、牙周病、風濕性多肌痛、萊特爾氏綜合征、反復性應力損傷、高血糖癥、高血糖水平和胰島素抵抗。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及某些新化合物、用于制備化合物、它們的組合物、中間體和衍生物的方法及用于治療諸如癌癥、關節炎、氣道炎性疾病和代謝障礙之類的病癥的方法。更具體地講，本專利技術的化合物為可用于治療、改善或抑制由ERR-α活性介導的疾病狀態、障礙和病癥的進展的雌激素相關受體α (ERR-α)調節劑。
技術介紹
核受體是轉錄因子超家族的成員。該家族的成員具有結構相似性并調節多組生物效應(Olefsky，J. M. J. Biol. Chem.(《生物化學雜志》)2001，276 (40)，36863-36864)。配體激活或阻遏這些控制代謝、分化和生殖中涉及的基因的轉錄因子(Laudet，V.和H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks (《核受體手冊'》)· 2OO2,圣迭戈學術出版社(San Diego Academic Press))。目前,人類基因組計劃已鑒定出約48個該家族的成員并已為它們中的約28個鑒定出同源配體(Giguere, V. Endocrine Rev.(《內分泌評論》)1999，20 (5)，689-725)。該蛋白家族由可在該家族的成員內互換而不損失功能的模塊結構域(modular structural domain)組成。典型的核受體含有高變N-端、保守的DNA結合域(DBD)、鉸鏈區和保守的配體結合域(LBD)。DBD的功能是使受體靶向特異性的DNA序列(核激素受體(NHR)響應元件或NRE), LBD的功能是識別其同源配體。核受體的序列內有轉錄激活中涉及的區域。激活功能I (AF-I)域位于N-端并組成性地激活轉錄(Rochette-Egly, C.等人，Cell (《細胞》)1997,90,97-107 ;Rochette_Egly, C 等人，Mol.Endocrinol.(《分子內分泌學》)1992，6，2197-2209)，而激活功能2 (AF-2)域嵌入LBD內，且其轉錄激活是配體依賴性的(Wurtz,J.M.等人,Nat. Struct. Biol.(《自然結構生物》)1996,3，87-94)。核受體可以以單體、同源ニ聚體或異源ニ聚體存在，并結合核苷酸正向或反向重復(Laudet 和 Gronmeyer, 2002 ； Aranda, A.和 A. Pascual. Physiol. Rev.(《生理學評論》)2001,81 (3)，1269-1304)。該家族的成員以激活的或阻遏的基礎生物學狀態存在。基因激活的基本機制涉及共調節蛋白的配體依賴性交換。這些共調節蛋白稱為共激活物或共阻遏物(McKenna，L. J.等人，Endocrine Rev.(《內分泌評論》)1999，20，321-344)。處于阻遏狀態的核受體結合至其DNA響應元件并與募集組蛋白脫こ酰酶(HDAC)的共阻遏蛋白締合(Jones，P. L.和Y. B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol.(《微生物學和免疫學的當前主題》)2003，274，237-268)。在存在激動劑的情況下，存在共阻遏物與共激活物的交換，共激活物繼而募集轉錄因子，所述轉錄因子組裝成ATP依賴的染色質改構復合物(chromatin-remodelingcomplex)。組蛋白被高度こ酰化,從而引起核小體展開，阻遏降低。AF-2結構域充當共調節蛋白交換的配體依賴性分子開關。在存在激動劑的情況下，AF-2結構域經歷構象變化并在LBD上提供用干與共激活蛋白相互作用的表面。在不存在激動劑的情況下或在存在拮抗劑的情況下，AF-2結構域提供促進與共阻遏蛋白相互作用的表面。LBD上用于共激活物和共阻遏物的相互作用表面重疊而為該轉錄因子家族的成員共有的基因激活或阻遏提供保守的分子機制(Xu, H. E.等人，Nature (《自然》)2002，415 (6873)，813-817)。已僅為大約一半的已知核受體鑒定出調節核受體的生物活性的天然配體。未為之鑒定出天然配體的受體稱為“孤兒受體(orphan receptor) 與孤兒受體相互作用的配體或化合物的發現將加快認識核受體在生理學和疾病中的作用，并促進對新的治療方法的尋求；雌激素相關受體(ERR)構成了未鑒定出配體的這些受體的子集。ERR- α (也稱ERR-1)是ー種孤兒受體，其為孤兒核受體的雌激素受體相關亞家族的三個所鑒定出的成員(ERR-α、β、γ)中的第一個。ERR亞家族與雌激素受體(ER-a和ER-β)密切相關。ERR-a和ERR-β通過低嚴格性雜交篩選首先分離(Giguere，V.等人，Nature (《自然》)1988，331，91-94)，之后發現了 ERR-y (Hong, H.等人，J. Biol. Chem.( 《生物化學雜志》)1999，274，22618-22626)。ERR和ER具有序列相似性，在它們的DBD中觀察到最高同源性，為大約60%，且全部都與經典的DNA雌激素響應元件相互作用。最近的生物化學證據表明，ERR和ER共享靶基因，包括pS2、乳鐵傳遞蛋白(Iactoferin)、芳香酶和骨橋蛋白，并共享共調節蛋白(Giguere,V. Trends in Endocrinol. Metab.(《內分泌與代謝趨勢》)2002，13，220-225 ;Vanacker，J.M.等人，EMBO J. 1999,18,4270-4279 ；Kraus, R. J.等人，J. Biol. Chem.(《生物化學雜志》)2002，272，24286-24834 ;Hong 等人；1999 ；Zhang, Z.和C. T. Teng. J. Biol. Chem.(《生物化學雜志》)2000，275，20387-20846)。因此，ERR 的主要功能之ー是調節雌激素響應基因的響應。留類激素雌激素的作用主要在乳房、骨和子宮內膜中介導。因此，鑒定與ERR相互作用的化合物應該會提供治療骨相關疾病、乳癌和生殖的有益效果。已表明ERR-α既存在于正常組織中又存在于乳癌組織中(Ariazi，E. A.等人，Cancer Res.(《癌癥研究》)2002，62，6510-6518)。據報道，在正常乳房組織中，ERR-α的主要功能是雌激素響應基因的阻遏物。在乳癌或為非雌激素響應性(ER-α陰性)的細胞系中，據報道ERR-α處于激活狀態(Ariazi等人，2002)。因此，將與ERR-α相互作用的化合物可以是用于治療ER-α陰性并對經典的抗雌激素療法無響應的乳癌的有用的作用劑，或者可以用作抗雌激素響應性乳癌的助劑。這些作用劑可通過降低ERR-α在這些特定組織中的生物活性而用作拮抗劑。許多絕經后婦女遭遇骨質疏松，骨質疏松是ー種因雌激素生成減少所致的病癥。雌激素水平的降低會導致骨丟失增加(Turner, R. T.等人，Endocrine Rev.(《內分泌評論》)1994，15(3)，275-300)。已觀察到向患骨質疏松的絕經后患者施用雌激素對骨發育的合成作用(Pacifici, R. J. Bone Miner. Res.(《骨礦物質研究雜志》)1996,11 (8),1043-1051)，但分本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：G比格南，M高爾，徐國章，趙保平，
申請(專利權)人：詹森藥業有限公司，
類型：
國別省市：
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