2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉酮及其制備方法與應用技術

本發明專利技術涉及化學結構式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示的2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉?4?酮或其混合物：

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一類新化合物的制備與應用，具體是2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮的制備及其在作為流感病毒神經氨酸酶抑制劑的應用。
技術介紹
禽流感病毒可引起禽類的呼吸器官或全身性感染，高致病性禽流感病毒可直接感染禽類，也能直接或間接感染人類。高致病性禽流感病毒是在人群中引發流感的一個潛在危險因素，并會嚴重地威脅人類健康。20世紀人類曾發生過4次流感大流行：1918年到1919年的“西班牙流感”(H1N1亞型)、1957年到1958年的“亞洲流感”(H2N2亞型)、1968年到1969年的“香港流感”(H3N2亞型)和1977年的“俄羅斯流感”(H1N1亞型)。禽流感病毒含有兩個表面蛋白：血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)，根據這兩個蛋白抗原性的不同，可將禽流感病毒分為16個HA亞型(H1～H16)和9個NA亞型(N1～N9)。至今發現能直接感染人的禽流感病毒亞型有：H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H7N9和H10N8亞型。其中，高致病性H5N1亞型于1997年在香港首次發現能直接感染人類，2003年7月之后，H5N1禽流感疫情呈現前所未有的暴發，波及亞洲、北美洲、歐洲和非洲17個國家和地區，造成數百人感染及死亡，直接經濟損失高達100億美元。2003年3月，荷蘭發生H7N7型禽流感并波及整個歐洲，人類感染者達83例，不僅造成了人類的傷亡，同時重創了家禽養殖業。2009年3月底，墨西哥暴發人感染H1N1型豬流感疫情并擴散到世界各地，據世界衛生組織于2010年2月26日發布的甲型H1N1流感全球情況報告，至少有213個國家和地區的16226例病人死于這場大流感[曾祥興，李康生。醫學與社會，2010，11，4-6。]。經過基因序列分析，H1N1型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、歐、亞豬流感病毒基因片段，為幾種不同物種流感病毒的混合毒株，而非單獨一種豬流感或禽流感病毒。2013年3月，我國首次發現人感染H7N9禽流感病例，截止2015年1月25日，世界衛生組織公布的H7N9禽流感確診494人，死亡221人。因此對抗禽流感病毒藥物的研發，已成為世界各國政府及衛生防疫部門日益關注和積極著手解決的重大問題之一。禽流感病毒是一種含有包膜蛋白的病毒，其基因組是包含有8節段的單股負鏈RNA，可編碼多種病毒蛋白：病毒表面蛋白(血凝素HA，神經氨酸酶NA)、基質蛋白(M1，M2)核蛋白(NP)、非結構蛋白(NS1，NS2)、RNA聚合酶P蛋白復合體PA，PB1，PB2)[CN101990534A]。HA是一種介導病毒對靶細胞的結合和病毒基因組進入靶細胞的凝集素。NA可催化裂解宿主細胞表面糖蛋白末端的N-乙酰氨基，從感染細胞釋放子代病毒。NA還可通過改變表面糖蛋白HA的碳水化合物部分，增強毒性，促進病毒從受感染的宿主細胞中釋放，引起或加重流感癥狀[CN103755697A]。此外，NA在流感病毒的變異過程中具有相對保守性，使其成為設計、合成抗流感藥物非常好的靶標。因此，以NA為作用靶標，通過抑
制NA活性來抑制流感病毒復制和毒性的NA抑制劑是抗禽流感病毒的第一線藥物，代表藥物有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir及其衍生物，其中Oseltamivir應用廣泛。但已有研究發現一些病毒株對Oseltamivir產生了耐藥性。噻唑類和噻唑啉酮類化合物具有抗流感病毒活性：中國專利技術專利[ZL 200810152537.4，2010.12.22授權，ZL 201010223400.0，2012.07.25授權]報道了系列具有抗流感病毒活性的噻唑衍生物和取代噻唑巰乙酰胺類衍生物；中國專利技術專利[CN 103830233A，2014.06.04公開，CN 103705511A，2014.04.09公開]描述了5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-苯乙酰氨基噻唑和N-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]脂肪酰胺的抗流感活性；中國專利技術專利[CN 103755697A，2014.04.30公開，CN 103739599A，2014.04.23公開]報道了3-[[2-(2-芐亞氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮和3-[[2-(2-芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制備與抗流感活性；此外，中國專利[CN 103648282A，2014.03.19公開，CN101990534A，2008.10.3公開]還報道了噻唑類化合物在預防和治療病毒感染方面的用途。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供化學結構式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮或其混合物：其中，R1選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基、氟代C1～C2烷基、氯代C1～C2烷基、溴代C1～C2烷基或碘代C1～C2烷基；X選自：氟、氯、溴或碘；X1、X5選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基、二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；X2、X4選自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；X3選自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基。Ⅰ式所示的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮為(2E,5Z)-2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮；Ⅱ式所示的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮為(2Z,5Z)-2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮；Ⅲ式所示的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮為(2E,5E)-2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮；Ⅳ式所示
的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮為(2Z,5E)-2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮。本專利技術的目的在于提供的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮選自下列化合物：其中，R1選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基、氟代C1～C2烷基、氯代C1～C2烷基、溴代C1～C2烷基或碘代C1～C2烷基；X選自：氟、氯、溴或碘；n選自：1、2或3；(NH2)n選自：2-NH2、3-NH2、4-NH2、2,4-(NH2)2、2,5-(NH2)2、2,6-(NH2)2、3,4-(NH2)2、3,5-(NH2)2、2,3,4-(NH2)3或2,3,5-(NH2)3。本專利技術的目的在于提供的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮選自下列化合物：其中，R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；R1選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基、氟代C1～C2烷基、氯代C1～C2烷基、溴代C1～C2烷基或碘代C1～C2烷基；X選自：氟、氯、溴或碘；n選自：1、2或3；(NHCOR)n本文檔來自技高網...

【技術保護點】
化學結構式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示的2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉?4?酮或其混合物：其中，R1選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基、氟代C1～C2烷基、氯代C1～C2烷基、溴代C1～C2烷基或碘代C1～C2烷基；X選自：氟、氯、溴或碘；X1、X5選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基、二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；X2、X4選自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；X3選自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；Ⅰ式所示的2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉?4?酮為(2E,5Z)?2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉?4?酮；Ⅱ式所示的2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉?4?酮為(2Z,5Z)?2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉?4?酮；Ⅲ式所示的2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉?4?酮為(2E,5E)?2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉?4?酮；Ⅳ式所示的2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉?4?酮為(2Z,5E)?2?[(5?鹵噻唑?2?基)亞氨基]?5?亞芐基噻唑啉?4?酮。...

【技術特征摘要】
1.化學結構式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮或其混合物：其中，R1選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基、氟代C1～C2烷基、氯代C1～C2烷基、溴代C1～C2烷基或碘代C1～C2烷基；X選自：氟、氯、溴或碘；X1、X5選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基、二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；X2、X4選自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；X3選自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；Ⅰ式所示的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮為(2E,5Z)-2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮；Ⅱ式所示的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮為(2Z,5Z)-2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮；Ⅲ式所示的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮為(2E,5E)-2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮；Ⅳ式所示的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮為(2Z,5E)-2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮。2.權利要求1所述的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮選自下列化合物：其中，R1和X如權利要求1所述；n選自1、2或3；(NH2)n選自：2-NH2、3-NH2、4-NH2、2,4-(NH2)2、2,5-(NH2)2、2,6-(NH2)2、3,4-(NH2)2、3,5-(NH2)2、2,3,4-(NH2)3或
\t2,3,5-(NH2)3。3.權利要求1所述的2-[(5-鹵噻唑-2-基)亞氨基]-5-亞芐基噻唑啉-4-酮選自下列化合物：其中，R1、X如權利要求1所述；R選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；n選自1、2或3；(NHCOR)...

【專利技術屬性】
技術研發人員：胡艾希，肖夢武，葉姣，顏曉維，劉艾林，連雯雯，
申請(專利權)人：湖南大學，
類型：發明
國別省市：湖南;43