本發(fā)明專利技術(shù)公開了在絕經(jīng)后女性中治療由于絕經(jīng)期而產(chǎn)生的癥狀或疾病或降低獲得其的可能性，尤其是在敏感的恒溫動物(包括人)中的骨質(zhì)疏松癥，陰道萎縮和干燥，性腺機能減退，性欲降低，皮膚萎縮，結(jié)締組織疾病，尿失禁，乳房、子宮內(nèi)膜、卵巢和子宮癌，熱潮紅，肌塊喪失，胰島素耐受性，疲勞，精力喪失，老化，絕經(jīng)期的身體癥狀，該方法包括給予性甾體前體物。所述方法包括新的給藥方式和給予脫氫表雄酮(DHEA)，以便利用在陰道層固有膜和/或鞘肌層中的雄激素的積極效果，不會導(dǎo)致不希望有的全身性雌激素效果，以便避免乳房和子宮癌的危險。本發(fā)明專利技術(shù)還公開了遞送本發(fā)明專利技術(shù)所使用活性組分的藥物組合物。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
治療絕經(jīng)期的DEHA組合物本申請為分案申請，原申請的申請日為2008年8月8日，申請?zhí)枮?00880110988. X(PCT/CA2008/001444)，專利技術(shù)名稱為“治療絕經(jīng)期的DEHA組合物”。專利
本專利技術(shù)提供了新的給藥方式和給予脫氫表雄酮(DHEA)，以便利用雄激素的積極效果(例如在陰道層固有膜(lamina propia)和/或鞘肌層中)，不會導(dǎo)致不希望有的全身性雌激素效果。除了 DHEA之外，可以使用其它性留體前體物(例如，脫氫表雄酮-硫酸鹽， 雄-5-稀-3 β , 17 β _ _■酉學(xué)，和4-雄留稀-3,17- _■麗)。相關(guān)技術(shù)的背景許多激素相關(guān)的療法是已知的。例如，許多方法全身性地和/或給靶組織提供性甾體雌激素或雄激素。除了直接給予雄激素和/或雌激素之外，可以在所給定組織中轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に睾?或雄激素的性留體前體物也用于許多癥狀。在一些環(huán)境下，雄激素和雌激素可能是有利的，但在其它環(huán)境下，可能是不利的。這尤其取決于靶向組織、患者呈現(xiàn)的具體需要和可以影響非靶向組織的程度。一些療法盡管是靶向療法，但在身體其它地方可能還具有不合需要的活性(例如，在局部給予藥物的情況下，仍然導(dǎo)致藥物或其一種代謝物出現(xiàn)系統(tǒng)性提高)。此外，始終還沒有充分地理解作 用機理，尤其是雄激素和雌激素的相對作用。本專利技術(shù)概述因此，本專利技術(shù)的目的是使用具體劑量、制劑和給藥模式，以便更好地達(dá)到性留體的有利效果，并且更好地避免其不合需要的副作用。在一方面，本專利技術(shù)提供了治療絕經(jīng)后女性中與激素不平衡有關(guān)的陰道疾病或癥狀和/或降低獲得其的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-3 β，17 β - 二醇和4-雄甾烯-3，17- 二酮的性甾體前體物，其中所述性留體前體物以治療數(shù)量給予，該治療數(shù)量可以提高循環(huán)雄激素代謝物的水平，并且不會使雌二醇水平增加到高于在正常絕經(jīng)后女性中所測定的值。在另一個方面，本專利技術(shù)提供了治療絕經(jīng)后女性中由于絕經(jīng)期所造成的癥狀或疾病和/或降低獲得該癥狀或疾病的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-3 β，17 β - 二醇和4-雄留烯-3，17- 二酮的性甾體前體物，其中所述性留體前體物以治療數(shù)量給予，該治療數(shù)量可以提高循環(huán)雄激素代謝物的水平，并且不會使雌二醇循環(huán)水平增加到高于在正常絕經(jīng)后女性中所測定的值， 以便避免乳房和子宮癌的危險。在另一個方面，本專利技術(shù)提供了治療絕經(jīng)后女性中由于絕經(jīng)期所造成的癥狀或疾病和/或降低獲得該癥狀或疾病的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-3 β，17 β - 二醇和4-雄留烯-3，17- 二酮的性留體前體物，其中所述性留體前體物以治療數(shù)量給予，該治療數(shù)量可以提高循環(huán)雄激素代謝物的水平，并且進一步包括作為組合治療的一部分給予治療有效量的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，以便避免通常在絕經(jīng)后女性中出現(xiàn)的乳房和子宮癌的危險，和防止骨骼損失、 油脂積聚和II型糖尿病。在另一個方面，本專利技術(shù)提供了治療陰道固有層或鞘肌層的癥狀的方法，該方法包括給予陰道3-13mg日劑量的DHEA。在另一個方面，本專利技術(shù)提供了藥物組合物，其包含選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮-硫酸鹽、雄-5-烯-3 β，17 β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮的性甾體前體物，并且進一步包含選自下列的可藥用賦形劑、稀釋劑或載體C12-C18飽和脂肪酸甘油三酯與可變部分相應(yīng)偏甘油酯的(硬脂(hard fat), Witepsol),黃油，油酸、棕櫚酸和硬脂酸的混合甘油三酸酯(可可脂)，部分氫化的棉子油(Cotomar)，氫化脂肪醇和酯(Dehydag Base I、Base II或Base III，還可以包含C12-C16飽和脂肪酸的甘油酯)，源于棕櫚、棕仁、和椰油油劑的甘油三酯與自乳化單硬脂酸甘油酯和聚烴氧基硬脂酸甘油酯(Fattibase)， Hexaride Base 95，椰油和棕櫚油的高熔點餾分(Hydrokote)，重排氫化植物油(S-70-XX95 和S-070-XXA)，源于天然植物油的單_、二 _、三酸甘油酯的低溫共熔混合物(Suppocire)， Tegester甘油三酯，Tween 61,來源于椰子油的甘油三酯(Wecobee),可可脂，半合成的甘油酯(Japocire, Ovucire),飽和脂肪酸的甘油三-、二-和一酯的混合物(Massa Estarinum),和上述的組合(參見Alien等人2008)。本專利技術(shù)還包括包含液體的任何賦形齊U，其中液體能溶解DHEA及其它前體物。在另一個方面，本專利技術(shù)提供了陰道栓劑，相對于栓劑的總重量，其包含 O. 25-2. 00%重量的DHEA，更特別是O. 5%重量DHEA，并且進一步包含親脂性的賦形劑。特別合適的賦形劑是witepsol H-15。通過提供所需要的雄激素效果(沒有雌激素的全身性效果)，可以避免雌激素的全身性副作用例如增加乳房和子宮內(nèi)膜癌的危險，這種危險存在于現(xiàn)行的、基于雌激素的局部療法和全身性雌激素替代療法(Labrie, Cusan等人，Menopause, in press)。除了給予前體物的其它形式之外，本專利技術(shù)還提供了用優(yōu)選的賦形劑和優(yōu)選的前體物濃度配制的陰道栓劑和 陰道乳膏劑。優(yōu)選陰道給藥，這是因為局部作用可以對目標(biāo)陰道層提供所需要的雄激素效果， 而且劑量比其它方式給藥時的劑量低得多。對于給藥方法之間的已知的變化情況，通過改變上述劑量和濃度，還可以使用其它給藥方式。臨床醫(yī)師應(yīng)該按照各別患者的響應(yīng)來恰當(dāng)?shù)馗淖儎┝俊Ｔ趦?yōu)選實施方案中，性甾體前體物是DHEA。附圖的簡要說明圖I顯示了 DHEA和5_ 二醇的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經(jīng)后女性中每天給予包含O %、O.DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平。數(shù)據(jù)用平均值土 SEM來表示(η = 9或10)。圖2顯示了 Testo和DHT的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經(jīng)后女性中每天給予包含O %、O.DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平 (η = 8)。數(shù)據(jù)用平均值土SEM來表示(η = 8至9)。在安慰劑組中，排除一個患者的Testo 水平，這是因為無法解釋的Testo的高水平(在任何其它留體中沒有反映)。圖3顯示了 E1和E2的血清水平，該血清水平是在40-75歲絕經(jīng)后女性中每天給予包含0%、0.5%、1.0%或1.8%0冊八的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平。數(shù)據(jù)用平均值土 SEM來表示(η = 9或10)。圖4顯示了 E1-S和DHEA-S的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經(jīng)后女性中每天給予包含O %、O.DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平。數(shù)據(jù)用平均值土 SEM來表示(η = 9或10)。圖5顯示了 4- 二酮和ADT-G的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經(jīng)后女性中每天給予包含O %、O.DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平。數(shù)據(jù)用平均值土 SEM來表示(η = 9或10)。圖6顯示了 3α- 二醇-3G和3 α - 二醇-17G的血清水平，該血清水平是本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
性甾體前體物在制備用于治療絕經(jīng)后女性中由于絕經(jīng)期所造成的癥狀或疾病和/或降低獲得所述癥狀或疾病的可能性的藥物中的用途，所述性甾體前體物選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄？5？烯？3β，17β？二醇和4？雄甾烯？3，17？二酮，所述治療和/或降低包括以治療量給予需要所述治療的患者所述性甾體前體物，該治療量提高循環(huán)雄激素代謝物的水平，其作為與治療有效量的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的組合治療一部分，以便降低通常存在于絕經(jīng)后女性中的乳房和子宮癌的危險，和防止骨骼損失、油脂積聚和II型糖尿病。
【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：F·拉布里，
申請(專利權(quán))人：恩多研究公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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