含鐵的腸胃外營養(yǎng)組合物制造技術(shù)

提供了生物可利用的含鐵腸胃外營養(yǎng)組合物，其是物理－化學(xué)上穩(wěn)定的。鐵以可溶性焦磷酸鐵的形式存在。提供了制備和應(yīng)用該組合物的方法，以及試劑盒。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種包含生物可利用的鐵的適于腸胃外營養(yǎng)的組合物。
技術(shù)介紹
腸胃外營養(yǎng)(PN)，又稱為腸胃外營養(yǎng)過度，是一種醫(yī)學(xué)處理，其靜脈內(nèi)供給維持營養(yǎng)的組合物，而且表明可用于各種哺乳動物病癥，如癌癥，胃腸疾病，較大的身體燒傷，大的傷口和Al DS0部分腸胃外營養(yǎng)只供給一部分每天的營養(yǎng)需求，增補(bǔ)口服攝入。許多住院的患者通過這種方法接受右旋糖或氨基酸溶液。全腸胃外營養(yǎng)處理(TPN)靜脈內(nèi)供給全部的每天營養(yǎng)需求。TPN可以在外科手術(shù)之后使用，當(dāng)通過口頭供給或使用腸道不可能時，當(dāng)由于慢性疾病患者的消化系統(tǒng)不能吸收營養(yǎng)時，或者，如果營養(yǎng)不能通過腸內(nèi)喂食和增補(bǔ)滿足時。早產(chǎn)兒和有病的嬰兒經(jīng)常需要延長的TPN周期。用于腸胃外營養(yǎng)的組合物通常至少包含水，葡萄糖，氨基酸和任選地乳化的脂肪。它們可以是來自氨基酸溶液，右旋糖溶液，和/或脂類乳液的無菌化合物。PN組合物可以進(jìn)一步包含維生素，電解質(zhì)和必需微量元素。PN組合物通常只包含可忽略含量的鐵。由于擔(dān)心不相容性和毒性，通常不添加鐵到PN混合物中。盡管施用了造血營養(yǎng)物(例如，葉酸，維生素B12，吡哆醇，抗壞血酸，銅，鋅和氨基酸)，需要TPN的患者可能發(fā)展鐵缺乏的貧血。缺鐵是接受TPN的患者中貧血的主要原因，并反映了患者不能補(bǔ)償與原發(fā)疾病，重復(fù)多次外科手術(shù)，或者頻繁的靜脈切開術(shù)相關(guān)的失血。缺鐵可通過施用含鐵化合物來糾正。通常，遭受缺鐵的健康個體攝取包含鐵鹽的口服制品，作為一種安全的，便宜的和有效的補(bǔ)充鐵儲存的方法。然而，由于相關(guān)的胃腸副作用，例如，惡心，嘔吐，胃氣脹，不適，消化不良，胃灼熱和便秘，患者常常不適應(yīng)口服鐵增補(bǔ)。在接受TPN的患者中，施用口服鐵可能是不可行的，因?yàn)樽璧K腸內(nèi)營養(yǎng)使用的機(jī)械性因素也阻礙口服和/或腸內(nèi)鐵的應(yīng)用，或者患者不能吸收口服鐵，如患有吸收不良綜合征的患者。而且，口服鐵的施用通常與使人不愉快的和/或有害的胃腸副作用相關(guān)，從而導(dǎo)致較差的適應(yīng)性。已經(jīng)建議各種形式的鐵用于靜脈內(nèi)施用，包括，例如，低分子量二價鐵化合物，如檸檬酸亞鐵或葡萄糖酸亞鐵，和與聚合材料結(jié)合的鐵，如右旋糖酐鐵和蔗糖酸鐵。認(rèn)為包含簡單的鐵鹽，如氯化鐵，硫酸鐵或抗壞血酸鐵的制劑對于腸胃外給藥也是有毒的，因?yàn)檫@些鐵鹽傳遞到患者的血液中釋放游離鐵，即，沒有與天然的或者合成的配體結(jié)合的鐵，如鐵傳遞蛋白或者鐵蛋白。游離鐵，無論以它的+2 ( 二價鐵)或者+3 (三價鐵)氧化態(tài)，是一種能催化游離基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化作用的過渡元素。二價鐵(Fe(II))離子是反應(yīng)性的，而且通過一系列環(huán)氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生高度反應(yīng)性的羥基，或者由脂類過氧化物的分解產(chǎn)生烷氧基和過氧化氫基。同樣地，高電荷的三價鐵(Fe(III))水合離子在生理學(xué)pH時將由于水解反應(yīng)而趨向沉淀以形成難溶的氫氧化物，而且它與血漿蛋白的相互作用可能導(dǎo)致它們的變性和部分沉淀。所有這些作用是具有嚴(yán)重副作用的毒性作用，而且已經(jīng)防止了靜脈內(nèi)施用的制劑中常規(guī)的二價鐵或三價鐵鹽的臨床使用。膠體鐵化合物，其是鐵-碳水化合物復(fù)合物，目前被配制用于鐵的腸胃外給藥。在美國，美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于靜脈給藥的膠體鐵化合物包括右旋糖酐鐵(INFe-Djv , Watson Pharma, Inc. ；Dexferrum , American Regent, Inc.),葡萄糖酸鐵(Ferrleci t ,Watson Pharma, inc.)或鹿糖鐵(Venofer ,American Regent，Inc.)。膠體鐵化合物的靜脈注射如已知會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，包括疼痛，嚴(yán)重和/或威脅生命的類過敏反應(yīng)，器官毒性，催化活性鐵的釋放，其與感染和可能的癌癥的高風(fēng)險或惡化相關(guān)，和氧化應(yīng)激以及起因與動脈粥樣硬化，冠心病和中風(fēng)相關(guān)的慢性炎癥(Physicians' Desk Reference, 58thEd. ,pages 568-570，3319-3322 (2004))。而且，含有常規(guī)的膠體鐵制品的腸胃外制劑具有強(qiáng)力的，但是高度可變的，細(xì)胞毒性可能性(Zager等，2004，Kidney Int1.66 :144-156)。Zager等推斷膠體鐵復(fù)合物的腸胃外制劑具有強(qiáng)力的細(xì)胞毒性可能性，其可以在臨床相關(guān)的鐵濃度下顯示。靜脈灌輸之后，循環(huán)中聚合鐵復(fù)合物持續(xù)數(shù)天，可以允許被微生物吸收并因而促進(jìn)微生物生長。最近的研究也表明，膠體鐵復(fù)合物的靜脈給藥可能與增加的感染發(fā)病率和死亡率相關(guān)(Collins等，1998，J. Am. Soc. N印hrol. 9 :205A)。因此，靜脈膠體鐵的應(yīng)用要求密切監(jiān)控每次給藥的不利患者反應(yīng)。已經(jīng)提議維持腸胃外營養(yǎng)患者接受靜脈聚合鐵補(bǔ)充。一個用于評估恢復(fù)接受TPN的患者中血清鐵水平所需的靜脈內(nèi)右旋糖酐鐵(Imfer on' ，Merrill NationalLaboratories, Cincinnati, Ohio, US)劑量的前瞻性調(diào)查研究表明，施用87. 5_175mg/周鐵歷時 3 周有效地提高了血清鐵水平(Norton等，1983，Journal of Parenteral and EnteralNutrition 7:457-461)。為了便于給藥，已經(jīng)施用聚合的右旋糖酐鐵作為腸胃外營養(yǎng)混合物的添加劑(Porter 等，1988，Journal of American College of Nutrition 7(2)107-110)。然而，鐵與腸胃外營養(yǎng)混合物的相容性沒有清楚地確定。一個研究顯示了檸檬酸亞鐵，一種單體的亞鐵鹽，與一種腸胃外營養(yǎng)組分，氨基酸溶液的I天相容性(Sayer s等，1983，J. Parenter. Enteral Nutr. 7 (2) :117-120)。另一個研究顯示了右旋糖酐鐵與氨基酸-右旋糖腸胃外混合物的相容性(Wan等，1980，Am. J. Hosp. Pharm. 37 =206-210.)。相反，幾個研究發(fā)現(xiàn)添加到TPN制劑中的右旋糖酐鐵導(dǎo)致混合物的分解，脂類小滴的凝聚，和脂類組分的裂化和乳油化(Driscoll 等，1995，Am. J. Health-Syst. Pharm. 52 :623-634 ；Vaughan等，1990，Am. J. Hosp. Pharm. 47 :1745-1748)。已經(jīng)分析了膠體右旋糖酐鐵對腸胃外營養(yǎng)(PN)乳液的穩(wěn)定性的作用(Driscoll等，1995，supra)。Driscoll等(1995，上文)確定了來源于膠體右旋糖酐鐵的三價陽離子含量是影響營養(yǎng)乳液的穩(wěn)定性的唯一變量，其占觀察到的可能危險的脂肪顆粒大小增加的大約60%。此外，觀察到大于O. 4%的大脂肪顆粒(即，脂肪顆粒直徑大于5μπι ;PFAT5)的百分?jǐn)?shù)與不穩(wěn)定的PN乳液和它們完整性的破壞相關(guān)。用于每種包含膠體鐵的常規(guī)制劑的產(chǎn)物標(biāo)記特別警告該制劑不能添加到靜脈營養(yǎng)溶液中用于靜脈內(nèi)給藥(Physicians 1 Desk Reference, 58thEd. , pages568-570, 3319-3322 (2004))。還考慮到靜脈營養(yǎng)中延長的鐵給藥，可能具有不受歡迎的副作用。已經(jīng)報道了在TPN中接受延長的鐵增補(bǔ)的兒童中鐵超負(fù)荷(Ben Har本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種適于腸胃外營養(yǎng)的組合物，其包括∶治療有效量的可溶性焦磷酸鐵；氨基酸；碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體。

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：阿賈伊·古普塔，
申請(專利權(quán))人：阿賈伊·古普塔，
類型：發(fā)明
國別省市：