本發明專利技術提供了對于從胃腸道結合和除去膽汁鹽有效的交聯的胺和酰胺聚合物。這些膽汁酸結合聚合物或其藥物組合物可以向受試者施用以治療各種病狀，包括高膽固醇血癥、糖尿病、瘙癢癥、腸易激綜合征-腹瀉(IBS-D)、膽汁酸吸收不良等。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術總體涉及聚合物，其用于結合需要除去膽汁酸的患者的胃腸道的膽汁酸。這些聚合物及其藥物組合物可用于在有需要的患者中降低膽固醇、特別地非高密度脂蛋白(非-HDL)、或更特別地低密度脂蛋白(LDL)膽固醇。
技術介紹
膽固醇被身體用作細胞膜的結構組分。此外，其是用于制備很多激素、腎上腺甾類化合物、維生素D和膽汁酸的基本構建嵌段。在低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的顆粒中攜帶的膽固醇或更不優選、未在高密度膽固醇(非HDL-C)的顆粒中攜帶的膽固醇的水平的升 高與增加的冠心病風險相關。對于非他汀類藥物和他汀類藥物試驗，已證實高血膽固醇和心血管疾病(CVD)之間的直接聯系，與LDL-C降低和CVD減少之間的直接關系一致。這些研究以及很多其它研究已由衛生主管部門推薦以用于降低升高的總膽固醇和LDL-C水平。膽汁酸是具有形成膠束性質的兩親性清潔劑，其在肝中由膽固醇合成并溶解脂質以有助于其從胃腸腔體的攝取。在人中發現的常見膽汁酸包括未綴合的膽汁酸(例如膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸)和綴合的膽汁酸(例如牛磺膽酸、甘氨膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、甘氨石膽酸和牛磺石膽酸)。用餐后，膽汁酸由膽囊釋放。在回腸PH時，膽汁酸主要被脫質子化且呈其鹽形式。大多數膽汁酸被重吸收，主要通過遠端回腸的主動轉運，而糞便的排出是膽固醇排泄的主要途徑。膽汁酸螯合劑可結合膽汁酸以防止膽汁酸的重吸收并且使更多的膽汁酸在糞便中排泄。螯合劑減少可被腸重吸收且隨后被轉運至肝的膽汁酸的量。為了補償肝腸循環的這種破壞作用以及隨后內源性膽汁酸池的減少，肝膽固醇7-α-羥化酶被上調。這導致膽固醇至膽汁酸的額外轉化，因此恢復膽汁酸池。膽固醇至膽汁酸的轉化的上調還牽涉導致肝LDL-受體的上調以及隨后血清LDL-C水平的降低以及其它效應的信號傳導級聯。很多膽汁酸螯合劑不具有結合容量或結合親和力以顯著降低血清LDL-膽固醇濃度，而不需患者服用大量的螯合劑。大劑量的需求降低了患者順應性和耐受性。因此，需要這樣的膽汁酸螯合劑，即以相等或較低劑量能夠更有效地從胃腸道除去更多量的膽汁鹽。專利技術概述本專利技術提供了從胃腸道中可有效結合和除去膽汁鹽的交聯聚合物。本專利技術的一方面是交聯的胺聚合物，其包含含有單體的聚合混合物的反應產物，所述聚合物具有式I的一般結構權利要求1.一種交聯的胺聚合物，其包含含有單體的聚合混合物的反應產物，所述聚合物具有式I的一般結構2.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是15至80摩爾％，b是I至20摩爾％，c是I至65摩爾％且(1是I至25摩爾％。3.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是15至75摩爾％，b是I至15摩爾％，c是5至60摩爾％且(1是10至20摩爾％。4.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是35至85摩爾％，b是5至15摩爾％，c是5至30摩爾％且d是5至20摩爾％。5.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是30至95摩爾％，b是I至20摩爾％，以及或者c是I至65摩爾％且d是0摩爾％或者c是0摩爾％且d是I至25摩爾％。6.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是35至90摩爾％，b是I至15摩爾％，c是I至65摩爾％且(1是0摩爾％。7.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是70至95摩爾％，b是I至20摩爾％，c是0摩爾％且d是I至25摩爾％。8.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是35至90摩爾％，b是I至15摩爾％，c是I至65摩爾％且(1是0摩爾％。9.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是70至95摩爾％，b是I至20摩爾％，c是0摩爾％且d是I至25摩爾％。10.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是80至99摩爾％，b是I至20摩爾％，且c和d是0摩爾%。11.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是85至99摩爾％，b是I至15摩爾％，且c和d是0摩爾%。12.根據權利要求I所述的聚合物，其中a是85至99摩爾％，b是I至15摩爾％，且c和d是O摩爾%。13.一種交聯的胺聚合物，其包含聚合混合物的反應產物，所述聚合混合物包含式2的單體14.一種交聯的胺聚合物，其包含含有式3的單體的聚合混合物的反應產物15.一種交聯的胺聚合物，其包含聚合混合物的反應產物，所述聚合混合物包含式4的單體和基于加入到所述聚合混合物中的總單體計I至25摩爾％的式2的單體，所述單體具有以下結構 016.根據權利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物進一步包含I至65摩爾％的式3的單體17.根據權利要求15或16所述的聚合物，其中所述聚合混合物進一步包含I至25摩爾％的式5的單體18.根據權利要求15至17中任一項所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至80摩爾％的單體4、I至20摩爾％的單體2、0至65摩爾％的單體3和0至25摩爾％的單體5。19.根據權利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至80摩爾％的單體4、I至20摩爾％的單體2、I至65摩爾％的單體3和I至25摩爾％的單體5。20.根據權利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至75摩爾％的單體4、I至15摩爾％的單體2、5至60摩爾％的單體3和10至20摩爾％的單體5。21.根據權利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至75摩爾％的單體4、I至15摩爾％的單體2、5至60摩爾％的單體3和10至20摩爾％的單體5。22.根據權利要求16或17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含30至95摩爾％的單體4、I至20摩爾％的單體2、以及或者I至65摩爾％的單體3和0摩爾％的單體5或者0摩爾％的單體3和I至25摩爾％的單體5。23.根據權利要求16所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含35至90摩爾％的單體4、I至15摩爾％的單體2和I至65摩爾％的單體3。24.根據權利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含70至95摩爾％的單體.4、I至20摩爾％的單體2和I至25摩爾％的單體5。25.根據權利要求16所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含35至90摩爾％的單體4、I至15摩爾％的單體2和I至65摩爾％的單體3。26.根據權利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含70至95摩爾％的單體4、I至20摩爾％的單體2和I至25摩爾％的單體5。27.根據權利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含80至99摩爾％的單體4和I至20摩爾％的單體2。28.根據權利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含85至99摩爾％的單體4和I至15摩爾％的單體2。29.根據權利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含85至99摩爾％的單體4和I至15摩爾％的單體2。30.根據權利要求14、16、18、22、23和25中任一項所述的聚合物，其中所述保護基獨立地是-C (O) 0R49、-C (0) R50或R43和R44與所連接的氮原子一起形成琥珀酰亞胺或酞酰亞胺環，其中R#是燒基或芳基，且R5O是氣基、氫*、燒基或齒代燒基。31.一種交聯的胺聚合物，其包含聚合混合物的反應產物，所述聚合混合物包含式4的單體和式的單體32.根據權利要求1-31中任一項所述的聚合物，其中所述聚合物是所述聚合混合物和水解試劑的反應產物。33.一種本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：J·科平，K·比亞尼，E·康納，S·赫克，I·利斯，G·奎克，F·薩雷梅，張洪敏，D·伯格布雷特，P·曼斯基，穆永棋，M·J·科普，E·戈卡，A·李，D·馬德森，紹鈞，
申請(專利權)人：瑞立普薩公司，
類型：
國別省市：
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