本發明專利技術提供了對于從胃腸道結合和除去膽汁鹽有效的交聯的胺聚合物。這些膽汁酸結合聚合物或其藥物組合物可以向受試者施用以治療各種病狀，包括高膽固醇血癥、糖尿病、瘙癢癥、腸易激綜合征-腹瀉(IBS-D)、膽汁酸吸收不良等。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術總體涉及胺聚合物，其用于結合需要除去膽汁酸的患者的胃腸道的膽汁酸。這些聚合物及其藥物組合物可用于在有需要的患者中降低膽固醇、特別地非高密度脂蛋白(非-HDL)、或更特別地低密度脂蛋白(LDL)膽固醇。
技術介紹
膽固醇被身體用作細胞膜的結構組分。此外，其是用于制備很多激素、腎上腺甾類化合物、維生素D和膽汁酸的 基本構建嵌段。在低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的顆粒中攜帶的膽固醇或更不優選、未在高密度膽固醇(非HDL-C)的顆粒中攜帶的膽固醇的水平的升高與增加的冠心病風險相關。對于非他汀類藥物和他汀類藥物試驗，已證實高血膽固醇和心血管疾病(CVD)之間的直接聯系，與LDL-C降低和CVD減少之間的直接關系一致。這些研究以及很多其它研究已由衛生主管部門推薦以用于降低升高的總膽固醇和LDL-C水平。膽汁酸是具有形成膠束性質的兩親性清潔劑，其在肝中由膽固醇合成并溶解脂質以有助于其從胃腸腔體的攝取。在人中發現的常見膽汁酸包括未綴合的膽汁酸(例如膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸)和綴合的膽汁酸(例如牛磺膽酸、甘氨膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、甘氨石膽酸和牛磺石膽酸)。用餐后，膽汁酸由膽囊釋放。在回腸PH時，膽汁酸主要被脫質子化且呈其鹽形式。大多數膽汁酸被重吸收，主要通過遠端回腸的主動轉運，而糞便的排出是膽固醇排泄的主要途徑。膽汁酸螯合劑可結合膽汁酸以防止膽汁酸的重吸收并且使更多的膽汁酸在糞便中排泄。螯合劑減少可被腸重吸收且隨后被轉運至肝的膽汁酸的量。為了補償肝腸循環的這種破壞作用以及隨后內源性膽汁酸池的減少，肝膽固醇7-α-羥化酶被上調。這導致膽固醇至膽汁酸的額外轉化，因此恢復膽汁酸池。膽固醇至膽汁酸的轉化的上調還牽涉導致肝LDL-受體的上調以及隨后血清LDL-C水平的降低以及其它效應的信號傳導級聯。很多膽汁酸螯合劑不具有結合容量或結合親和力以顯著降低血清LDL-膽固醇濃度，而不需患者服用大量的螯合劑。大劑量需求降低了患者的順應性和耐受性。因此，需要這樣的膽汁酸螯合劑，其以相等或較低劑量能夠更有效地從胃腸道除去更多量的膽汁鹽。專利技術概述本專利技術提供了從胃腸道中可有效結合和除去膽汁鹽的胺聚合物。本專利技術的一方面是胺聚合物，其包含衍生自交聯單體和式I或其鹽的咪唑單體的聚合的重復單元權利要求1.一種胺聚合物，其包含衍生自交聯單體和式I或其鹽的咪唑單體的聚合的重復單元2.根據權利要求I所述的胺聚合物，其中所述咪唑單體具有式2的結構3.根據權利要求2所述的胺聚合物，其中所述咪唑單體具有式2A的結構4.根據權利要求3所述的胺聚合物，其中R22是甲基。5.根據權利要求2或3所述的胺聚合物，其中R22是氫、甲基、乙基或丙基；R2是C3至C6亞烷基；且R26是氫或C1至C6氨基取代的烷基。6.根據權利要求2或3所述的胺聚合物，其中R22是氫，R2是亞丙基，且R26是氫。7.根據權利要求I至6中任一項所述的胺聚合物，其中所述交聯單體具有2至4個可能反應位點且對親核取代敏感。8.根據權利要求I至7中任一項所述的胺聚合物，其中所述交聯單體是二鹵代烷烴、鹵代烷基環氧乙烷、烷基環氧乙烷磺酸酯、二環氧化物、三環氧化物、四環氧化物、環氧烷烴、二(鹵代甲基)苯、三(鹵代甲基)苯、四(鹵代甲基)苯、甲苯磺酸酯、二縮水甘油醚、三縮水甘油醚、二縮水甘油酯、三縮水甘油酯、二(鹵代甲基)芳基或其組合。9.根據權利要求I至7中任一項所述的胺聚合物，其中所述交聯單體具有通式X-R1-X,其中每個X獨立地是離去基團且R1是(2至C16亞烷基、亞芳基、-NH-C (NH) -NH-、-NH-C (NH2+) -NH-、二甲基聯苯基或C2至C5tl亞烷基，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被酰胺、羰基、環烷基、醚、酯、環烷基、芳基或雜環功能團替代。10.根據權利要求9所述的胺聚合物，其中R1是C2至C16亞烷基、C2至C16亞芳基或C2至C5tl亞烷基，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被酰胺、羰基、環烷基、醚、 酯、環烷基、芳基或雜環功能團替代。11.根據權利要求8所述的胺聚合物，其中所述交聯單體是1，2_二溴乙烷、I，3- 二氯丙燒、I, 2- 二氯乙燒、I-溴代-2-氯乙燒、I, 3- 二氯丙燒、1，3- 二溴丙燒、1，4- 二氯丁燒)、I，4- 二溴丁烷、I，5- 二氯戊烷、I，5- 二溴戊烷、I，6- 二氯己烷、I，6- 二溴己烷、I，7- 二氯庚燒、I，7- 二溴庚燒、1，8- 二氯羊燒、1，8- 二溴羊燒、1，9- 二氯壬燒、1,9- 二溴壬燒、1，10- 二氯癸烷、1，10-二溴癸烷、1，11-二溴 i^一烷、1，11-二氯 i^一烷、1，12-二氯十二烷、1，12-二溴十二烷、碘甲基)環氧乙烷、1，3_ 二環氧丁烷、1，5_ 二環氧己烷、4-甲苯磺酰甲氧基-1，2-環氧丁烷、溴代-1，2-環氧丁烷、1，2，7，8_二環氧辛烷、1，4_ 二(2'，3'-環氧丙基)全氟正丁烷、1，2，9，10_ 二環氧癸烷、三(2，3_環氧丙基)異氰脲酸酯)、1，4_ 二氯甲基苯、.1，4-二溴甲基苯、1，2，3-三氯苯、1，2，4-三氯苯、1，3，5-三氯苯、1，2，3-三溴苯、1，2，4-三溴苯、I，3, 5-三溴苯、1, 2,4, 5-四氯苯、1, 2,4, 5-四溴苯、甲苯磺酸縮水甘油酯、3-硝基苯磺酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、二縮水甘油醚、乙二醇二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、1，4- 丁二醇二縮水甘油醚、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、甘油二縮水甘油醚、1，3-二縮水甘油基甘油醚、新戊二醇二縮水甘油醚、二乙二醇二縮水甘油醚、I，4- 二(縮水甘油基氧基)苯、間苯二酚二縮水甘油基醚、1，6_己二醇二縮水甘油醚、三羥甲基丙烷二縮水甘油醚、1，4_環己烷二甲醇二縮水甘油醚、2，2' -二(縮水甘油基氧基)二苯基甲烷、雙酚F二縮水甘油醚、雙酚A二縮水甘油醚、1，3_二(3-縮水甘油基氧基丙基)四甲基二硅氧烷、.9，9-二 氟、4，4'-亞甲基二(N，N-二縮水甘油基苯胺)、N,N- 二縮水甘油基苯胺)、三縮水甘油基異氰脲酸酯、甘油三縮水甘油醚、N，N- 二縮水甘油基-4-縮水甘油基氧基苯胺、三羥甲基乙烷三縮水甘油醚、三羥甲基丙烷三縮水甘油醚、甘油丙氧基三縮水甘油醚、三羥苯基甲烷三縮水甘油醚)、1，2-環己烷二甲酸二縮水甘油酯、異氰脲酸(S，S，S)-三縮水甘油酯、異氰脲酸(R，R，R)-三縮水甘油酯、I，3-二-(2，3-環氧丙基氧基)_2-(2, 3- _■輕基丙基氧基)丙燒、2,6- _.(環氧乙燒-2-基甲基)-I, 2, 3, 5,.6，7-六羥基吡咯并異吲哚-1，3，5，7-四酮、5-羥基-6，8-二(環氧乙烷_2_基甲基)-4-氧代_4h_色原烯-2-甲酸乙酯、二 -硫化物、二環氧基異氰服酸酯、3, 7,14-二 二甲基甲娃燒基氧基]-1，3,.5，7，9，11，14_七環戊基三環丙七硅氧烷、二(鹵代甲基)苯、二(鹵代甲基)聯苯基、二(鹵代甲基)萘、丙烯酰氯、丙烯酸甲酯、二(2-氯乙基)氯化銨、三(2-氯乙基)氯化銨、氯乙酸甲酯或其組合。12.根據權利要求11所本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：I·利斯，K·比亞尼，E·康納，S·赫克，張洪敏，M·J·科普，E·戈卡，A·李，D·馬德森，紹鈞，張新南，
申請(專利權)人：瑞立普薩公司，
類型：
國別省市：
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