本發明專利技術涉及用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發明專利技術還提供了包含所述化合物的藥學上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種疾病、病癥或障礙的方法。本發明專利技術還提供了本發明專利技術化合物的制備方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】吡唑并吡啶激酶抑制劑相關申請的交叉引用本申請要求2010年01月27日提交的美國臨時申請順序號61/298，649以及2010年11月04日提交的美國臨時申請順序號61/410，426的利益，將該文獻的內容引入本文參考。
技術介紹
蛋白激酶構成一大家族在結構上相關的酶，它們負責控制細胞內的多種信號轉導過程(參見 Hardie, G 和 Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, AcademicPress, San Diego, CA :1995)。 一般而言，蛋白激酶通過影響磷酰基從三磷酸核苷轉移至參與信號傳遞途徑的蛋白質受體而介導細胞內信號傳遞。這些磷酸化事件充當分子開關，其能夠調控或調節靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件最終是響應于多種細胞外與其他刺激而被激發的。這種刺激的實例包括環境與化學應激反應信號(例如休克、熱休克、紫外輻射、細菌內毒素和H2O2)、細胞因子(例如白介素-I (IL-I)和腫瘤壞死因子a (TNF-a)和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可以影響一種或多種細胞應答，涉及細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質合成控制和細胞周期存活和調節。激酶根據它們所磷酸化的底物分類成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)。已經鑒定了一般相當于這些激酶家族的每一種的序列基序(例如，參見 Hanks，S. K.，Hunter, T.，FASEB J. 1995，9，576-596 ;Knighton 等人，Science 1991，253,407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Celll993，73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白激酶C- Θ (PKC- Θ )是在T細胞和骨骼肌中選擇性表達的新的鈣不依賴性PKC亞家族成員。幾方面證據顯示PKC-θ在T細胞活化中具有主要作用。在T細胞的抗原刺激時，PKC-Θ、而非其他PKC亞型快速從細胞質易位至T細胞與抗原呈遞細胞(APC)之間的細胞接觸部位，在那里它定位于稱作中心超分子活化簇(cSMAC)的區域中的 T 細胞受體(TCR) (Monks 等人，1997，Nature, 385 :83-86 ；Monks 等人，1998，Nature, 395 :82-86)。已經報道PKC- Θ選擇性活化轉錄因子AP-I和NF- κ B并且整合TCR和⑶28共刺激信號，導致IL-2啟動子中的CD28響應元件(CD28RE)活化(Baier-Bitterlich等人，1996，Mol. Cell.Biol. ,16 :1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97 :3394-3399)。PKC- Θ在T細胞CD3/CD28共刺激中的特異性作用突出顯示在研究中，其中激酶-死亡PKC-Θ突變體或反義PKC-Θ的表達以劑量依賴性方式抑制⑶3/⑶28共-刺激的NF-κ B活化，但不會抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。使用其他PKC亞型不會觀察到這一結果(Lin等人，2000，Mol. Cell. Biol.，20 :2933-2940)。據報道 PKC- Θ 與 SMAC 重組由其 N-末端調節結構域介導并且是T細胞活化所必需的，因為超表達的PKC- Θ催化片段不會易位并且不能活化NF-κ B，而PKC-Θ催化結構域-Lck膜結合結構域嵌合體能夠重建信號傳導(Bi等人，2001, Nat. Tmmunol. , 2 :556-563)。PKC- θ易位于SMAC顯示出由大量PLC-Y/DAG-獨立性機制介導，涉及Vav和PI3-激酶(Villalba等人，2002，JCB 157 :253-263)，而PKC-Θ活化需要從幾種信號傳導成分中輸入，包括 Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-y、Vav 和 PI3-激酶(Liu 等人，2000，JBC,275 :3606-3609 ；Herndon 等人，2001，J. Immunol.，166 :5654-5664 ；Dienz 等人，2002，J. Immunol.，169 :365-372 ;Bauer 等人，2001JBC.，276 :31627-31634)。這些人 T 細胞中的生化研究從已經證實這種酶在T細胞功能中起關鍵作用的PKC- Θ敲除小鼠的研究平臺中得到。PKC- Θ -/-小鼠是健康和能育的、具有正常發育的免疫系統，但顯示顯著的成熟T細胞活化缺陷(Sun等人，200，Nature，404 :402-407)。對TCR和TCR/CD28共刺激的增殖響應受到抑制(> 90%)，因為存在對抗原的體內響應。與人體T細胞研究一致，轉錄因子AP-I和NF- κ B活化被消除，導致IL-2產生和IL-2R增量調節嚴重缺陷(Baier-Bitterlich等人，1996，MBC，16，1842 ;Lin 等人，2000，MCB，20，2933 ;Courdonniere，2000，97，3394)。更 近來，在PKC- Θ -缺陷小鼠中的研究已經顯示PKC- Θ在自身免疫性疾病的小鼠模型研發中的作用，包括多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)和腸易激病(IBD) (Salek-Ardakani等人，2006 ；Tan等人,2006 ；Healy等人,2006 ;和Anderson等人,2006)。在這些模型中，PKC- θ -缺陷小鼠顯示與自體反應的T細胞發育和效應子功能顯著缺陷相關的疾病嚴重性顯著性降低。除在T細胞活化中的作用外，據報道PKC- Θ介導佛波醇酯-引起的存活信號，它防止T細胞發生Fas-和UV-誘導的細胞凋亡(Villalba等人，2001，J. Immunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto 等人，2000，275 :37246-37250)。這種促存活作用是所關注的，因為人已經對染色體10(10pl5) —即與突變相關的區域進行了 PKC-Θ基因作圖，從而導致 T 細胞白血病和淋巴瘤(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ;Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 192-196)。體內PKC-Θ在對感染的免疫應答中的作用依賴于所遇到的病原體的類型。PKC- θ缺陷小鼠引起正常Thl和細胞毒性T細胞-介導的對幾種病毒感染和原生動物寄生蟲碩大利什曼原蟲(Leishmania major)的應答并且有效清除這些感染(Marsland等人，2004 ；Berg-Brown 等人，2004 ；Marsland 等人，2005 ；Giannoni 等人，2005)。然而，PKC- Θ缺陷小鼠不能代償正常Th2T細胞對寄生蟲巴西鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)和一些過敏原的應本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：JM·希門尼斯，J·M·C·戈雷克，L·塞蒂莫，D·弗雷斯，G·布倫奇利，D·博亞爾，H·特溫，S·楊，A·W·米勒，C·J·戴維斯，
申請(專利權)人：沃泰克斯藥物股份有限公司，
類型：
國別省市：
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