一種吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物及其制備方法和應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物及其制備方法，并將其應(yīng)用于蛋白激酶抑制劑，用于治療疾病的方法以及與蛋白激酶變異有關(guān)的條件。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及激酶和調(diào)節(jié)激酶的化合物及其應(yīng)用。特別是，用本專利技術(shù)的化合物調(diào)節(jié)激酶活性以達(dá)到治療、預(yù)期疾病征兆的具體作用。
技術(shù)介紹
此處提供的信息純粹是為了幫助讀者的理解。所提供的信息和引用的參考資料不能作為本專利技術(shù)的現(xiàn)有技術(shù)。任何在此被應(yīng)用的參考資料都被全部采納。 受體蛋白激酶調(diào)節(jié)關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)，控制或參與控制生理功能過剩，包括細(xì)胞生長和增生、細(xì)胞分化、細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞分裂、細(xì)胞粘附、應(yīng)激反應(yīng)、短程-接觸介導(dǎo)的軸突導(dǎo)向(short-range contact-mediated axonal guidance)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、有絲分裂紊亂(aberrant mitogenesis)、血管生成、在血管發(fā)育中異常的內(nèi)皮細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)的交互(abnormal endothelial cell-cell or cell-matrix interactions duringvascular development)、炎癥、淋巴干細(xì)胞活性(lymphohematopoietic stem cellactivity)、抵抗特殊細(xì)菌的保護(hù)性免疫、變應(yīng)性氣喘、迷行組織一特別是對(duì)INK信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活有反應(yīng)的迷行組織、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、記憶、細(xì)胞凋亡、競(jìng)爭(zhēng)能力一神經(jīng)肌肉突觸的依賴性突觸修飾、疾病的免疫調(diào)節(jié)以及鈣調(diào)節(jié)。如此，蛋白激酶的迷行再生與不同的特殊疾病狀態(tài)相聯(lián)系。因此，在治療不同的疾病過程中，需要額外的化合物及其使用方法來調(diào)節(jié)受體蛋白激酶。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及活躍于大多數(shù)蛋白酶的化合物,包括但不限于B-Raf、c_Raf_l、Fms、Jnk2、Jnk3和/或Kit以及任何這些激酶的突變，和這些化合物在治療疾病中的使用以及與其活性調(diào)節(jié)有關(guān)的條件。尤其，本專利技術(shù)涉及如下通式的化合物。因此，本專利技術(shù)提供一種用于包括蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法中的新型化合物，以及該化合物在包括蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法中的新用途。所述化合物的通式(I a)如下A- QrsTX^R6ZkN^NY及其所有鹽類、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體，其中Q選自3-7元芳香環(huán)或5-7元芳香環(huán)，所述芳香環(huán)任選地被選自鹵素、_0H、-NH2、低級(jí)烷烴、氟取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氟取代的低級(jí)焼硫基、單焼氣基、一焼氣基、環(huán)焼氣基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。所述A 選自 _0_、-S-、-CRaRb-λ _NR1_、_C (0)_、_C (S)_、-S (0)-和-S (0) 2~ ；Ra和Rb分別選自氫、氟、-OH、-NH2、低級(jí)烷烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基、_■燒氣基和-NR8R9,其中，所述低級(jí)燒基、低級(jí)燒氧基、低級(jí)燒硫基、單燒氣基或_■燒氣基的烷基鏈任選地被選自氟基、-0H、-NH2、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氣取代的低級(jí)燒硫基、單燒氣基、~■燒氣基、環(huán)燒氣基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，進(jìn)一步規(guī)定，所述烷基鏈上連接烷氧基中的O、硫代烷基中的S、單烷氨基或二烷氨基中的N的碳被氟取代；或者，Ra和Rb合成3-7元單環(huán)環(huán)烷基或5_7元單環(huán)雜環(huán)烷基，其中，所述單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基任選地被選自鹵素、-OH、-NH2、低級(jí)烷烴、氟取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)燒氧基、低級(jí)燒硫基、氣取代的低級(jí)燒硫基、單燒氣基、~■燒氣基、環(huán)燒氣基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Y和Rl選自氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、雜芳基、_C(0)R7、-C(S)R7、-S (O) 2R7、-C (O) NHR7、-C (S) NHR7 和-S (O) 2NHR7，其中 所述低級(jí)烷基任選地被選自氟、-OH、-NH2、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、-NR8R9中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基的烷基鏈任選地被選自氟、-OH、-NH2、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氣取代的低級(jí)燒硫基、單燒氣基、~■燒氣基、環(huán)燒氣基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，進(jìn)一步規(guī)定，所述烷基鏈上連接烷氧基的O、硫代烷基的S、單烷氨基或二烷氨基的N的碳被氟取代，更進(jìn)一步規(guī)定，當(dāng)Rl是低級(jí)烷基時(shí)，低級(jí)烷基中與-NRl-基團(tuán)的N連接的碳被氟取代；所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、雜芳基任選地被選自鹵素、-OH、-NH2、低級(jí)烷烴、氟取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氟取代的低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R7選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基和雜芳基，其中，所述低級(jí)烷基任選地被選自氟、-OH、-NH2、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、-NR8R9中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；進(jìn)一步規(guī)定，所述烷基鏈上連接-C (O) NHR7、-C (S) NHR7 or-S (O) 2NHR7的碳被氟取代，其中，所述低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基的烷基鏈任選地被選自氟、-OH、-NH2、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氟取代的低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，進(jìn)一步規(guī)定，所述烷基鏈上連接烷氧基的O、硫代燒基的S、單燒氣基或_■燒氣基的N的碳被氣取代；所述環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳香基和雜芳基任選地被選自鹵素、-OH、-NH2、低級(jí)烷烴、氟取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)燒氧基、低級(jí)燒硫基、氣取代的低級(jí)燒硫基、單燒氣基、~■燒氣基、環(huán)燒氣基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R4、R5、R6分別選自氫、鹵素、被任選取代的低級(jí)烷基、被任選取代的低級(jí)烯基、被任選取代的低級(jí)炔基、被任選取代的環(huán)烷基、被任選取代的雜環(huán)烷基、被任選取代的芳香基、被任選取代的雜芳香基、-CN、-N02。在一些實(shí)施例中，通式(I )的化合物具有如下分通式(I b)結(jié)構(gòu)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種吡咯并[2，3？b]吡啶衍生物，其特征在于，具有如下通式(Ⅰa)：及其所有鹽類、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體，其中，Q選自3？7元單芳香環(huán)或5？7元單芳香環(huán)，所述單芳香環(huán)任選地被選自鹵素、？OH、？NH2、低級(jí)烷烴、氟取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氟取代的低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；所述A選自？O？、？S？、？CRaRb？、？NR1？、？C(O)？、？C(S)？、？S(O)？和？S(O)2？；Ra和Rb分別選自氫、氟、？OH、？NH2、低級(jí)烷烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基和？NR8R9，其中，所述低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基或二烷氨基的烷基鏈任選地被選自氟基、？OH、？NH2、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氟取代的低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，進(jìn)一步規(guī)定，所述烷基鏈上連接烷氧基中的O、硫代烷基中的S、單烷氨基或二烷氨基中的N的碳被氟取代；或者，Ra和Rb合成3？7元單環(huán)環(huán)烷基或5？7元單環(huán)雜環(huán)烷基，其中，所述單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基任選地被選自鹵素、？OH、？NH2、低級(jí)烷烴、氟取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氟取代的低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Y和R1選自氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、雜芳基、？C(O)R7、？C(S)R7、？S(O)2R7、？C(O)NHR7、？C(S)NHR7和？S(O)2NHR7，其中：所述低級(jí)烷基任選地被選自氟、？OH、？NH2、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、？NR8R9中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基的烷基鏈任選地被選自氟、？OH、？NH2、低級(jí)烷氧基、氟 取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氟取代的低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，進(jìn)一步規(guī)定，所述烷基鏈上連接烷氧基的O、硫代烷基的S、單烷氨基或二烷氨基的N的碳被氟取代，更進(jìn)一步規(guī)定，當(dāng)R1是低級(jí)烷基時(shí)，低級(jí)烷基中與？NR1？基團(tuán)的N連接的碳被氟取代；所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、雜芳基任選地被選自鹵素、？OH、？NH2、低級(jí)烷烴、氟取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氟取代的低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R7選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基和雜芳基，其中，所述低級(jí)烷基任選地被選自氟、？OH、？NH2、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、？NR8R9中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；進(jìn)一步規(guī)定，所述烷基鏈上連接？C(O)NHR7、？C(S)NHR7？or？S(O)2NHR7的碳被氟取代，其中，所述低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基的烷基鏈任選地被選自氟、？OH、？NH2、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氟取代的低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，進(jìn)一步規(guī)定，所述烷基鏈上連接烷氧基的O、硫代烷基的S、單烷氨基或二烷氨基的N的碳被氟取代；所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基和雜芳基任選地被選自鹵素、？OH、？NH2、低級(jí)烷烴、氟取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氟取代的低級(jí)烷硫基、單烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R4、R5、R6分別選自氫、鹵素、被任選取代的低級(jí)烷基、被任選取代的低級(jí)烯基、被任選取代的低級(jí)炔基、被任選取代的環(huán)烷基、被任選取代的雜環(huán)烷基、被任選取代的芳香基、被任選取代的雜芳香基、？CN、？NO2。FSA00000523956300011.tif...

【技術(shù)特征摘要】
1.一種吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物，其特征在于，具有如下通式(I a):2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，其具有通式(Ib)結(jié)構(gòu)3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，其具有通式(Ic)結(jié)構(gòu)4.一種混合物含有如權(quán)利要求1-3的混合物，其特征在于，還含有制藥學(xué)可接受鹽。5.一種含有如權(quán)利要求1-3中任意化合物或如權(quán)利要求4中的混合物的試劑盒。6.—種如權(quán)利要求I所述化合物在制備過程中的中...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：余強(qiáng)，張文芳，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：蘇州世林醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：