本發明專利技術的課題在于提供抑制長期保存時締合物的生成、穩定的、適合皮下給予的含抗體的制劑。本發明專利技術發現，作為組氨酸緩沖液或三羥基甲基氨基甲烷的反離子種類，通過使用酸性氨基酸的天冬氨酸或谷氨酸，即，通過使用組氨酸-天冬氨酸鹽緩沖液或組氨酸-谷氨酸鹽緩沖液、或者三羥基甲基氨基甲烷-天冬氨酸鹽或三羥基甲基氨基甲烷-谷氨酸鹽作為緩沖液，具有顯著的穩定效果。進一步發現，通過使用酸性氨基酸的天冬氨酸或谷氨酸作為精氨酸等堿性氨基酸的反離子種類，即，通過使用精氨酸-天冬氨酸鹽或精氨酸-谷氨酸鹽，具有顯著的穩定效果。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及含抗體的制劑，特別涉及穩定的含高濃度抗體的制劑。
技術介紹
近年來，由于醫療實踐的需求，人們對于開發含抗體的制劑作為可自我注射的皮下注射用制劑的要求日益提高。在設計皮下注射用的含抗體的制劑時，每一次的抗體給予量大(100-200mg左右)，而皮下注射中，通常是有注射液量的限制的，因此必須使給予液中的抗體為高濃度。含高濃度抗體的溶液由于蛋白質作為大分子的性質以及分子間相互作用，其本身有形成粘度高的溶液的傾向。并且，在以高濃度溶液保存蛋白質時，會出現以締合物的生成為代表的劣化現象的問題，必須予以防止。特別是在以冷凍狀態或溶液狀態長期保存含高 濃度抗體的溶液時，或者冷凍融解時，容易生成締合物(非專利文獻1、2)。目前，作為謀求含高濃度抗體的制劑的穩定化的方法，大多采用利用所謂的凍干濃縮技術的高濃度制劑，該凍干濃縮技術是將較低濃度的抗體溶液冷凍干燥，使用比冷凍干燥前的容量少的水將凍干制劑重新溶解，由此制備高濃度溶液制劑(專利文獻I)。但是，這種情況下，在制造凍干制劑時必須添加糖等的冷凍保護劑，重新溶解后的溶液制劑的粘度仍有增大之虞。與此相對，如果是不進行冷凍干燥的溶液制劑，雖然認為可以避免該問題，但如上所述，含高濃度抗體的溶液制劑容易生成締合物。但是，含抗體的溶液制劑的操作比凍干制劑簡便，并且容易應用于預充式注射器制劑，因此其開發的需求高。目前為止，為了使抗體的高濃度溶液制劑穩定，人們進行了各種研究(非專利文獻1-4)。迄今已有報道稱作為含抗體的溶液制劑的緩沖劑和穩定劑，組氨酸緩沖劑和精氨酸是有用的(專利文獻2、3、4、5、6)。組氨酸緩沖劑通常使用鹽酸鹽，但最近有報道稱組氨酸こ酸鹽比組氨酸鹽酸鹽顯示高穩定效果，作為組氨酸緩沖劑的反離子種類，こ酸是有用的(專利文獻6)。另外，作為穩定劑的精氨酸通常使用精氨酸鹽酸鹽。但是，使用鹽酸或こ酸作為組氨酸和精氨酸的反離子種類時，存在無法確保充分的穩定性的情況，人們需求更為優異的反離子種類。現有技術文獻 專利文獻 專利文獻 I :W01997/004801 專利文獻 2 W02008/121615 專利文獻 3 W02009/141239 專利文獻 4 W02008/071394 專利文獻 5 W02006/065746 專利文獻 6 W02006/044908 非專利文獻非專利文獻I !Challenges in the development of high protein concentrationformulations (開發高蛋白濃度制劑的挑戰)，J Pharm Sci, 2004, 93 (6)，1390-1402非專利文獻 2: Curr Opin Biotechnol. 2009 年 12 月;20 (6) : 708-14. Epub 2009 年10月31日 非專利文獻3 Antibody structure, instability, and formulation (抗體結構ヽ不穩定性和制劑)，J Pharm Sci, 2007，96 (I), 1-26 非專利文獻 4Formulation and delivery issues for monoclonal antibodytherapeutics (單克隆抗體治療的制劑和遞送問題)，Adv Drug Del Rev, 2006, 58(5-6), 686-706。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供穩定的、適合皮下給予的含高濃度抗體的制劑。 為實現上述目的，本專利技術人進行了深入的研究，結果發現通過使用酸性氨基酸一天冬氨酸或谷氨酸作為組氨酸緩沖液或三羥基甲基氨基甲烷緩沖液的反離子種類，即，通過使用組氨酸-天冬氨酸鹽緩沖液或組氨酸-谷氨酸鹽緩沖液、或者三羥基甲基氨基甲烷-天冬氨酸鹽緩沖液或三羥基甲基氨基甲烷-谷氨酸鹽緩沖液作為緩沖液，與作為藥物制劑緩沖液報道的組氨酸-鹽酸鹽緩沖液、組氨酸-こ酸鹽緩沖液等相比，具有顯著的穩定效果。并且發現，作為穩定劑使用的精氨酸等堿性氨基酸的反離子種類，通過使用酸性氨基酸一天冬氨酸或谷氨酸，即，通過使用精氨酸-天冬氨酸鹽或精氨酸-谷氨酸鹽作為穩定齊U，與作為藥物制劑的穩定劑報道的精氨酸鹽酸鹽相比，具有顯著的穩定效果，又發現添加這些制劑作為穩定劑，可形成高濃度的穩定的含抗體的溶液制劑，從而完成了本專利技術。S卩，本專利技術提供以下內容。穩定的含抗體的制劑，其特征在于該制劑含有堿性氨基酸-天冬氨酸鹽或堿性氨基酸-谷氨酸鹽。 的制劑，其特征在于該制劑含有堿性氨基酸為組氨酸的組氨酸-天冬氨酸鹽緩沖液或組氨酸-谷氨酸鹽緩沖液。 的制劑，其特征在于該制劑含有堿性氨基酸為精氨酸的精氨酸-天冬氨酸鹽或精氨酸-谷氨酸鹽。穩定的含抗體的制劑，其特征在于該制劑含有組氨酸-天冬氨酸鹽緩沖液或組氨酸-谷氨酸鹽緩沖液、以及精氨酸-天冬氨酸鹽或精氨酸-谷氨酸鹽。穩定的含抗體的制劑，其特征在于該制劑含有三羥基甲基氨基甲烷-天冬氨酸鹽緩沖液或三羥基甲基氨基甲烷-谷氨酸鹽緩沖液。穩定的含抗體的制劑，其特征在于該制劑含有三羥基甲基氨基甲烷-天冬氨酸鹽緩沖液、以及三羥基甲基氨基甲烷-谷氨酸鹽緩沖液。 -中任ー項的制劑，該制劑實質上不含有氯根離子和こ酸根離子。 -中任ー項的制劑，其中，該制劑進ー步含有糖類。 -中任ー項的制劑，其中，抗體為人源化抗體或人抗體。 -中任ー項的制劑，其中，抗體是等電點(pi)改變為5-8的抗體。 -中任ー項的制劑，其中，抗體濃度為50mg/mL以上。 -中任ー項的制劑，其中，抗體濃度為50mg/mL-250mg/mL。 -中任ー項的制劑，該制劑為溶液制劑。 的制劑，其中，溶液制劑的粘度為30mPa*s以下。 或的制劑，其中，溶液制劑在2_8°C下至少穩定6個月。 -中任ー項的制劑，其中，在溶液制劑的制造過程中，不含冷凍干燥エ序地進行制造。 -中任ー項的制劑，該制劑在-30°C至_10°C下冷凍保存。 -中任ー項的制劑，該制劑是凍干制劑。 、、-中任ー項的制劑，其中，緩沖液濃度為5mM-100mM。 、-中任ー項的制劑，其中，精氨酸的濃度為5mM-300mM。 -中任ー項的制劑，其中，抗體為抗IL-6受體抗體。 、、-中任ー項的制劑，其中，緩沖液實質上只含有氨基酸。 -中任ー項的制劑，該制劑是皮下給予用。抑制含高濃度抗體的制劑在冷凍狀態下保存時締合的方法，該方法是通過使用天冬氨酸或谷氨酸作為該制劑中的緩沖劑的反離子種類。抑制含高濃度抗體的制劑在溶液狀態下保存時締合的方法，該方法是通過使用天冬氨酸或谷氨酸作為該制劑中的緩沖劑的反離子種類。抑制含高濃度抗體的制劑在冷凍狀態下保存時締合的方法，該方法是通過使用天冬氨酸或谷氨酸作為該制劑中的穩定劑的反離子種類。抑制含高濃度抗體的制劑在溶液狀態下保存時締合的方法，該方法是通過使用天冬氨酸或谷氨酸作為該制劑中的穩定劑的反離子種類。本專利技術進ー步涉及堿性氨基酸-天冬氨酸鹽或堿性氨基酸-谷氨酸鹽在穩定的含抗體的制劑的制造中的應用，以及用于在抑制含高濃度抗體的制劑在冷凍狀態或溶液狀態下保存時締合的方法中使用的作為該制劑中的緩沖劑或穩定劑的反離子種類的天冬氨酸或谷氨酸。根據本專利技術，提供穩定性優異的本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：井川智之，森山千史，
申請(專利權)人：中外制藥株式會社，
類型：
國別省市：
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