結合于161P2F10B蛋白的抗體藥物偶聯物(ADC)制造技術

在此說明了結合到161P2F10B蛋白上的抗體藥物偶聯物（ADC）。161P2F10B在正常成年人組織中顯示組織特異性表達并且在表I中列出的癌癥中在異常表達的。因此，本發明專利技術的ADC提供了用于治療癌癥的一種治療性組合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
在此所述的專利技術涉及結合稱為161P2F10B蛋白的其抗體藥物偶聯物(ADC)。本專利技術進一步涉及用于治療癌癥的預測、預防和治療方法以及組合物。
技術介紹
癌癥是在冠狀動脈疾病之后的人類死亡的第二主要原因。全世界每年有數百萬人死于癌癥。僅在美國，如美國癌癥協會報告的，每年癌癥造成超過50萬人死亡，每年有超過120萬新診斷的病例。雖然源于心臟病的死亡正在顯著地降低，總體上癌癥引起的死亡不斷升高。在下個世紀的早期，癌癥被預測為死亡的主要原因。在世界范圍內，幾種癌癥顯著地成為主要殺手。很少例外地，源于癌的轉移性疾病是致命的。此外，甚至對于最初從他們原發癌癥幸存的那些癌癥病人，通常的經驗顯示他們的生活被顯著地改變。許多癌癥病人經受由知曉復發可能性或治療失敗驅使的嚴重焦慮。許多癌癥病人在治療之后經歷身體虛弱。此外，許多癌癥病人經歷復發。當前面鑒定的標志物例如PSA、PSM、PCTA以及161P2F10B有助于診斷和治療前列腺癌的努力時，對于鑒別前列腺和相關癌癥另外的標志物以及治療目標從而進一步改善診斷和治療存在需要。目前在美國腎細胞癌(RCC)是排在第10位癌癥死亡的主要原因。在美國估計每年可以診斷出51，190人患有腎細胞癌并且在2007年約12，890人死于該疾病(美國癌癥協會)。歷史地看，治療主要集中在腎切除術，緊接著是非特異性免疫療法，以及有時放射療法(Hauke, 2006)。非特異性免疫療法包括用細胞因子白介素_2或干擾素-α作為單劑亦或聯合地進行治療。在手術切除之后，在1-3年內20-30%的病人將發展出轉移性疾病，通常在肺部(Motzer等人，2006)。患有轉移性疾病病人的生存中值是約13個月(Cohen andMcGovern, 2005)。從2005年以來，FDA已經批準六(6)種試劑用于治療晚期腎細胞癌。這些進步包括靶向暗含在腎細胞癌中特定途徑的幾種試劑。這些試劑包括索拉非尼(Nexavart),于2005年12月獲FDA批準)、舒尼替尼(Sutent ,于2006年I月獲FDA批準)、temsir。Iimus(Torisel ,于2007年5月獲FDA批準)、依維莫司(Affinitor ,于2009年3月獲FDA批準)、貝伐單抗(Avastin 與干擾素α聯合，于2009年8月獲FDA批準)以及帕唑帕尼(Votrient 于2009年10月或FDA批準)。然而，雖然在治療方面有了進步，轉移性腎細胞癌仍然是不可治愈的并且基于總存活率的優點僅temsirolimus獲得批準。另外地，肝細胞癌(即，癌的癌癥)占全部肝癌的80_90%。與女人相比較，這種類型的肝癌更常見地出現在男人體內。它通常見于50-60歲年齡人體內。通常地，肝癌的治療 是大膽的手術或可以成功地治療小型或慢速生長腫瘤(如果它們被早期診斷的話)的肝移植。然而，很少有病人被早期診斷。化學治療和放射治療通常不是有效的。然而，使用這些治療來使腫瘤收縮使得手術具有更大的成功可能性。現在甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar )可用于患有肝癌的病人。肝癌病人的預后通常是較差的，因為僅10-20%肝細胞癌可以使用手術去除。因此，對于開發用于治療肝癌的試劑存在需要。單克隆抗體(mAb)的治療實用性得以實現(G. Kohler and C. Milstein, Nature256:495-497 (1975))。現在單克隆抗體已經批準作為移植、癌、傳染病、心血管疾病以及炎癥中的治療。不同的同種型具有不同的效應子功能。功能上的這類差異反映在不同免疫球蛋白同種型截然不同的3維結構中(P. M. Alzari, et al.，Annual Rev.Tmmunol.,6:555-580 (1988))。因為小鼠可方便地用于免疫并且將大多數人類抗原識別為外來物，抗具有治療潛力的人類靶物質的mAb典型地具有鼠類起源。然而，作為人類治療劑鼠類HlAb具有固有的缺點。因為與人類抗體相比較，在人體中mAb具有更短的循環半衰期，它們需要更頻繁地給藥。更關鍵地，將鼠類抗體反復施用到人類免疫系統中通過將小鼠蛋白識別為外來物并且產生人抗小鼠抗體(HAMA)應答引起人類免疫系統產生應答。這類HAMA應答可以導致變態反應以及從系統中快速清除鼠類抗體由此通過無用的鼠類抗體給予治療。為了避免這類影響，已經嘗試了在小鼠體內產生人免疫系統的多種嘗試。最初的嘗試希望產生能夠用具有人序列的抗體對抗原進行應答的轉基因小鼠(參見 Bruggemann, et al.，Proc. Nat’ I. Acad. Sci. USA 86:6709-6713 (1989)),但是受通過可用于克隆載體可以穩定地維持的DNA數量限制。酵母人工染色體(YAC)克隆載體的使用引導了將人Ig基因座較大種系片段引入到轉基因哺乳動物體內的途徑。基本上地，使用YAC將在人類基因組和人類恒定區中找到的以相同間隔安排的大部分人類V、D、和J區基因弓I入到小鼠體內。一種這樣的轉基因小鼠品系稱為XenoMouse 小鼠，并且可從AmgenFremont 公司(Fremont CA)商購。
技術實現思路
本專利技術提供了結合到161P2F10B蛋白上的抗體藥物偶聯物(ADC)。在一些實施方案中，本專利技術包括與治療劑偶聯的完全人類抗體。本專利技術進一步提供了不同的免疫原性或治療性組合物，例如抗體藥物偶聯物，以及用于治療癌癥(例如在表I中列出的組織癌癥)的策略。本專利技術涉及[I]包括特異性地結合于包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的161P2F10B蛋白的抗體或其抗原結合片段的一種抗體藥物偶聯物，并且其中該抗體包括以下氨基酸序列=SEQID NO:7的VHg，從20至142，以及SEQ ID NO:8的Vl區，從20至127并且其中所述抗體偶聯到單甲基auristatin F上(MMAF)。[2] [I]的抗體藥物偶聯物，其中該抗原結合片段是一種Fab、F(ab' )2*Fv片段。[3] [I]的抗體藥物偶聯物，其中該抗體是一種完全人類抗體。 [4] [I]的抗體藥物偶聯物，它是重組地生產的。[5]處于人類單位劑量形式的包括[I]的抗體藥物偶聯物的一種藥物組合物。[6] [5]的藥物組合物，其中該組合物是用于癌癥治療。[7] [6]的藥物組合物，其中該癌癥是腎癌或肝癌。[8]抑制受試者體內癌細胞生長的一種方法，包括將[I]的抗體藥物偶聯物施用到所述受試者體內。[9]將細胞毒性劑或診斷劑遞送到細胞中的一種方法，包括提供偶聯到特異性地結合于包括SEQ ID N0:2的氨基酸序列的161P2F10B蛋白的抗體或其抗原結合片段上的MMAF，并且其中該抗體包括以下氨基酸序列SEQ ID勵:7的￥11區，從20至142，以及SEQ ID NO: 8的'區，從20至127，從而形成一種抗體藥物偶聯物；以及將該細胞暴露于該抗體藥物或片段藥物偶聯物。[10] 一種用于治療哺乳動物體內腫瘤的方法，包括用有效數量的[I]的抗體藥物偶聯物來治療該哺乳動物。[11] 一種用于降低哺乳動物體內腫瘤生長的方法，包括用有效數量的[I]的抗體藥物偶聯物與輻射的組合來治療該哺乳動物。[12]用于降低哺乳動物體內腫瘤生長的一種方法，包括用有效數量的[I]的抗體藥物偶本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.02.08 US 61/302,4891.一種抗體藥物偶聯物，包括特異性地結合于包括SEQ ID N0:2的氨基酸序列的一種161P2F10B蛋白上的一種抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包括以下氨基酸序列SEQ IDNO: 7的VHg，從20至142，以及SEQ ID NO:8的Vl區，從20至127，并且其中所述抗體偶聯到單甲基auristatin F(MMAF)上。2.如權利要求I所述的抗體藥物偶聯物，其中該抗原結合片段是一種Fab、F(ab')2或Fv片段。3.如權利要求I所述的抗體藥物偶聯物，其中該抗體是一種完全人類抗體。4.如權利要求I所述的抗體藥物偶聯物，該偶聯物是以重組方式生產的。5.一種藥物組合物，包括人類單位劑量形式的如權利要求I所述的抗體藥物偶聯物。6.如權利要求5所述的藥物組合物，其中該組合物是用于癌癥治療。7.如權利要求6所述的藥物組合物，其中該癌癥是腎癌或肝癌。8.一種抑制受試者體內癌細胞生長的方法，包括向所述受試者給予如權利要求I所述的抗體藥物偶聯物。9.一種將細胞毒性劑或診斷劑遞送...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·托爾戈夫，R·K·莫里森，A·雅各波維茨，J·古達斯，Z·安，
申請(專利權)人：艾更斯司股份有限公司，
類型：
國別省市：