一種靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)屬生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)合成了末端羧基修飾的兩親性嵌段共聚物HOOC-PEG-PTMC，并以RGD多肽與羧基通過(guò)酰胺鍵相連，得到RGD肽修飾的兩親性嵌段共聚物；將脂溶性的抗腫瘤藥物紫杉醇引入到所述兩親性嵌段共聚物中，制得靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所述的紫杉醇納米復(fù)合物可增加抗腫瘤藥物在靶部位的藥物濃度，并可減少其在非靶部位的蓄積，有效地提高藥物的治療指數(shù)。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)經(jīng)抗腫瘤藥效學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果顯示，所述的紫杉醇納米復(fù)合物比Taxol對(duì)照組具有更優(yōu)異的抗腫瘤活性。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)屬生物醫(yī)藥
，涉及。
技術(shù)介紹
研究顯示，腫瘤組織不同于正常組織，其血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失，因此包載藥物的納米粒子可通過(guò)EPR效應(yīng)在腫瘤組織富集。然而有研究發(fā)現(xiàn)，納米粒子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，由于主要被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)攝取，使藥物在肝、脾和肺中聚集，這不僅減低了藥物的治療指數(shù)，同時(shí)對(duì)這些器官造成了很大的毒副作用。因此，構(gòu)建腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)，降低抗腫瘤藥物對(duì)正常器官的損害，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向傳釋越來(lái)越引起人們的關(guān)注。 整合素(Integrin)為細(xì)胞黏附分子家族的重要成員之一，是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要受體家族。在惡性腫瘤和受到腫瘤細(xì)胞分泌的促血管生長(zhǎng)因子刺激活化后的內(nèi)皮細(xì)胞中，整合素ανβ3表達(dá)顯著性上調(diào)，而在正常人體內(nèi)成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞和絕大多數(shù)正常組織器官中整合素ανβ3呈低水平表達(dá)。整合素ανβ3特異性識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)配體分子中的RGD (精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)序列后發(fā)生構(gòu)象改變而活化，介導(dǎo)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮重要的調(diào)控作用。由于所有實(shí)體瘤或者腫瘤細(xì)胞成瘤過(guò)程必然伴隨著腫瘤新生血管生成，整合素α ν β 3作為腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的共有物質(zhì)，具有一定的特異性，因此整合素ανβ3是腫瘤治療潛在的分子靶點(diǎn)。所述的含RGD序列的多肽，如線性RGD肽、環(huán)狀RGD肽及RGD肽的多聚體，具有相對(duì)分子質(zhì)量小、穩(wěn)定、易于制備，且無(wú)免疫原性等優(yōu)點(diǎn)；目前，已有含RGD肽序列的環(huán)肽進(jìn)入臨床試驗(yàn)。當(dāng)前，應(yīng)用聚合物材料制備納米載體用于抗腫瘤藥物的遞送是藥物輸送系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)。所述聚合物載體可緩慢藥物緩釋?zhuān)彝ㄟ^(guò)聚乙二醇(PEG)修飾之后具有“隱形”特點(diǎn)，可有效逃避體內(nèi)的調(diào)理作用，延長(zhǎng)藥物的半衰期；在功能化的PEG末端易于修飾連接抗體等生物活性物質(zhì)，可實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的靶向傳釋。因此，主動(dòng)靶向的長(zhǎng)循環(huán)聚合物載體在構(gòu)建腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)方面有著潛在的優(yōu)勢(shì)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)的目的是提供。本專(zhuān)利技術(shù)的靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物，由RGD肽修飾的兩親性嵌段共聚物和脂溶性的抗腫瘤藥物紫杉醇組成，通過(guò)下述方法制得合成末端羧基修飾的兩親性嵌段共聚物(H00C-PEG-PTMC)，并以RGD多肽與羧基通過(guò)酰胺鍵相連，得到具有整合素受體靶向的RGD肽修飾的兩親性嵌段共聚物，由所述的具有整合素受體靶向RGD肽修飾的兩親性共聚物和普通嵌段共聚物MePEG-PTMC混合組成靶向整合素受體的納米復(fù)合物，將所述的靶向整合素受體的納米復(fù)合物包載脂溶性的抗腫瘤藥物紫杉醇，制得抗腫瘤靶向的整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物。所述的抗腫瘤藥物紫杉醇位于所述的兩親性嵌段共聚物中。所述的納米復(fù)合物系統(tǒng)可增加抗腫瘤藥物在靶部位的藥物濃度并可減少其在非靶部位的蓄積，可有效地提高藥物的治療指數(shù)。本專(zhuān)利技術(shù)中，所述的末端羧基修飾的兩親性嵌段共聚物(H00C-PEG-PTMC)為帶有活性基團(tuán)羧基的兩親性嵌段共聚物，其合成方法如下本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物，其特征在于，由RGD肽修飾的兩親性嵌段共聚物和紫杉醇組成，通過(guò)下述方法制得：合成末端羧基修飾的兩親性嵌段共聚物HOOC？PEG？PTMC，以RGD多肽與羧基通過(guò)酰胺鍵相連，得到具有整合素受體靶向的RGD肽修飾的兩親性嵌段共聚物RGD？X？PEG？PTMC，由該兩親性共聚物與嵌段共聚物MePEG？PTMC混合制成靶向整合素受體的納米復(fù)合物，將所述的納米復(fù)合物包載紫杉醇，制得抗腫瘤靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物；所述的具有整合素受體靶向的RGD肽修飾的兩親性嵌段共聚物RGD？X？PEG？PTMC，其中，RGD？X為含有Arg？Gly？Asp序列的線性RGD肽、環(huán)狀RGD肽以及RGD肽的多聚體。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物，其特征在于，由RGD肽修飾的兩親性嵌段共聚物和紫杉醇組成，通過(guò)下述方法制得 合成末端羧基修飾的兩親性嵌段共聚物HOOC-PEG-PTMC，以RGD多肽與羧基通過(guò)酰胺鍵相連，得到具有整合素受體靶向的RGD肽修飾的兩親性嵌段共聚物RGD-X-PEG-PTMC，由該兩親性共聚物與嵌段共聚物MePEG-PTMC混合制成靶向整合素受體的納米復(fù)合物，將所述的納米復(fù)合物包載紫杉醇，制得抗腫瘤靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物； 所述的具有整合素受體靶向的RGD肽修飾的兩親性嵌段共聚物RGD-X-PEG-PTMC，其中，RGD-X為含有Arg-Gly-Asp序列的線性RGD肽、環(huán)狀RGD肽以及RGD肽的多聚體。2.按權(quán)利要求I所述的靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物，其特征在于，所述的靶向整合素受體的納米復(fù)合物通過(guò)下述方法制備 將所述的兩親性嵌段共聚物RGD-X-PEG-PTMC與所述的嵌段共聚物MePEG-PTMC按比例混合，共溶于有機(jī)溶劑中，采用乳化/溶劑蒸發(fā)法制備靶向整合素受體的納米復(fù)合物； 其中，所述組分的質(zhì)量百分比為RGD-X-PEG-PTMC為5 % -25 %，MePEG-PTMC為95% -75%。3.按權(quán)利要求I所述的靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物，其特征在于，所述的末端羧基修飾的兩親性嵌段共聚物HOOC-PEG-PTMC采用如下合成方法4.按權(quán)利要求I所述的靶向整合素受體的紫杉醇納米復(fù)合物，其特征在于，所述的RGD肽修飾的兩親性共聚物RGD...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：方曉玲，姜新義，沙先誼，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：復(fù)旦大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：