本文所述的諸如式(I)的結構式所示的去鐵硫辛類似物可以用于治療疾病狀況，如金屬超負荷(例如，來自輸液治療的鐵超負荷)、氧化應激以及腫瘤性和癌變前疾病狀況。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】去鐵硫辛聚醚類似物及其用途相關申請本申請基于35U. S.C. § 119(e)要求于2009年8月25日提交的美國臨時專利申請U. S. S. N. 61/275，096的優先權，該臨時專利申請援引加入本文。政府支持本專利技術在美國國立衛生研究院(NIH)的國立糖尿病消化與腎病研究所(NIDDK)的美國政府資助基金號5R37DK049108下進行。美國政府享有本專利技術的某些權利。
技術介紹
靈長類的鐵代謝的特征在于高效的再循環過程。對于消除這種過渡金屬沒有特定的機制。由于缺乏鐵清除機制，所以在靈長類中引入“過量的鐵”經常導致慢性超負荷，并且可以最終導致生物學損傷(例如，過氧化組織損傷)。存在許多引入過量的鐵的方式，包括高鐵飲食、急性鐵攝入或者金屬的吸收障礙。在這些情況的每一種中，個體通常可以通過放血治療以降低鐵水平。然而，對于長期輸液導致的鐵超負荷綜合征如再生障礙性貧血和珠蛋白生成障礙性貧血，放血術并非是選擇。在這些次級鐵超負荷綜合征中，過量鐵的源自輸入的紅細胞。由于除去紅細胞以補救鐵超負荷達不到預期目標，所以除去鐵的替代性方法是螯合療法。盡管在開發用于管理患有珠蛋白生成障礙性貧血的患者的鐵超負荷的新治療劑中進行了相當的嘗試，特別是可以口服給予的治療劑，但是去鐵胺B(—種通過毛鏈霉菌(Sti^ptomyces pilosus)制備的六配位的異羥肟酸鹽鐵螯合劑)仍然是所選的物質。然而，去鐵胺B對于螯合療法并不是理想的，因為其除去鐵的效率不高。此外，去鐵胺B的口服活性很低，由此要求腸胃外給藥，這可以導致不良的患者依從性，特別是需要長期螯合療法的患者。近些年已經研究了作為潛在的口服活性治療劑的許多合成鐵螯合劑，例如吡哆醛異煙酰腙(PIH)、羥基吡啶酮和N，N，_雙-(2-羥基芐基乙二胺)-N，N，_ 二乙酸(HBED)，然而這些合成螯合劑尚未證實期望的特性(例如，有效的螯合、合適的口服活性以及可接受的毒性)。還研究了包括腸桿菌素和紅酵母酸在內的鐵載體用于螯合療法。然而，腸桿菌素和紅酵母酸均表現出不可接受的毒性，并且均不證實可測量的口服活性。通常，盡管已經開發大量的鐵載體和合成鐵螯合劑，但是大部分已經被放棄，因為它們的特性不適合用于治療慢性鐵超負荷。因此，仍然亟需可以用于螯合療法，特別是長期螯合療法的新的鐵螯合劑。優選地，用于治療個體的鐵超負荷的螯合劑需要有效地從生物體螯合并除去鐵、具有合適的口服生物利用度和/或具有對個體的最小毒性。專利技術概述本文提供用作金屬螯合劑的化合物。這些化合物可以用于治療與個體的金屬積累有關的疾病(例如，與治療珠蛋白生成障礙性貧血有關的長期輸液治療或者其他輸液有關的貧血、急性鐵攝入等)。最近，于2006年10月12日公開的國際PCT申請WO 2006/107626中描述了一些去鐵硫辛(desferrithiocin)聚醚類似物，該申請援引加入本文。本專利技術人發現，本專利技術化合物的較短的聚醚鏈導致固體形式，而不是油形式。在一些實施方案中，純的本專利技術的化合物為固體，包括結晶固體。在一些實施方案中，所述化合物具有式(I)，或者其鹽、溶劑合物或水合物其中^S-Kogn-oh-R'；R2, R3和R4各自獨立地為-H、烷基或-OR7 ；!^為-H或烷基；R6為-H、烷基、0-保護基或酰基；每個R7獨立地為-H、烷基、0-保護基或酰基；R'為-H、烷基、0-保護基或酰基；每個η為2;X為 1 或2;條件是式⑴的化合物不具有式(II)權利要求1.式(I)的化合物或者其鹽、溶劑合物或水合物2.如權利要求1所述的化合物，其中&、R3和R4各自獨立地為-H、C1^6烷基或-OR7;R6為-H、0-保護基或酰基。3.如權利要求1所述的化合物，其中&、R3和R4各自獨立地為-H、C1^4烷基或-OR7;R6為-H、0-保護基或酰基。4.如權利要求1所述的化合物，其中χ為2，并且R2、R3、R4和R6為氫。5.如權利要求1所述的化合物，其中1 2、民和R4各自為氫。6.如權利要求1所述的化合物，其中&、R3和R4各自獨立地為-H或CV4烷基。7.如權利要求1所述的化合物，其中I 2、R3和R4各自獨立地為甲基、乙基、丙基或丁基。8.如權利要求7所述的化合物，其中R2、R3和R4相同。9.如權利要求1所述的化合物，其中1 2、民和R4各自獨立地為_0R7。10.如權利要求9所述的化合物，其中每個R7為氫。11.如權利要求9所述的化合物，其中每個R7為Cy烷基。12.如權利要求9所述的化合物，其中每個R7為0-保護基。13.如權利要求9所述的化合物，其中每個R7為酰基。14.如權利要求13所述的化合物，其中每個R7為乙酰基。15.如權利要求10-14中任一項所述的化合物，其中&、民和R4相同。16.如權利要求15所述的化合物，其中&、R3和R4為氫。17.如權利要求1所述的化合物，其中&為氫。18.如權利要求1所述的化合物，其中&為0-保護基。19.如權利要求1所述的化合物，其中&為酰基。20.如權利要求19所述的化合物，其中&為乙酰基。21.如權利要求1所述的化合物，其中R2>R3> R4和R6相同。22.如權利要求1所述的化合物，其中R2>R3> R4和R6為氫。23.如權利要求1所述的化合物，其中χ為1，并且R2、R3、R4和R6為氫。24.如權利要求1所述的化合物，其中R'為Cy烷基。25.如權利要求1所述的化合物，其中R'為甲基、乙基、丙基或丁基。26.如權利要求1所述的化合物，其中R'為甲基。27.如權利要求1所述的化合物，其中χ為1。28.如權利要求1所述的化合物，其中χ為2。29.如權利要求1所述的化合物，其中χ為1，并且R'為甲基。30.如權利要求1所述的化合物，其中χ為2，并且R'為甲基。31.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為32.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為33.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為34.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為35.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為36.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為37.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為38.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中所述化合物為固體。39.如權利要求1-38中任一項所述的化合物，其中所述化合物為結晶固體。40.如權利要求1-38中任一項所述的化合物，其中對映體過量大于90%。41.如權利要求1-38中任一項所述的化合物，其中對映體過量大于95%。42.如權利要求1-38中任一項所述的化合物，其中對映體過量大于98%。43.如權利要求1-38中任一項所述的化合物，其中對映體過量大于99%。44.權利要求1-43中任一項的鹽。45.如權利要求44所述的鹽，其中所述抗衡離子為鋰。46.如權利要求44所述的鹽，其中所述抗衡離子為鉀。47.如權利要求44所述的鹽，其中所述抗衡離子為鈉。48.如權利要求44所述的鹽，其中所述抗衡離子為鎂。49.如權利要求44所述的鹽，其中所述抗衡離子為鋇。50.如權利要求44所述的鹽，其中所述抗衡離子為鈣。51.下式的化合物或本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：R·J·小伯杰龍，
申請(專利權)人：佛羅里達大學研究基金會，
類型：發明
國別省市：
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