法尼基轉移酶抑制劑制造技術

本發明專利技術涉及通過抑制法尼基蛋白轉移酶（ＦＰＴ酶），抑制基因產物的法尼基化的化合物。本發明專利技術也涉及制備該化合物的方法、藥用組合物和治療通過法尼基化介導的疾病，尤其是癌癥的方法。（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及通過抑制法尼基蛋白轉移酶(FPT酶)抑制基因產物的法尼基化的化合物。本專利技術也涉及制備該化合物的方法、藥用組合物和治療通過法尼基化介導的疾病，尤其是癌癥的方法。
技術介紹
據認為，癌癥涉及控制細胞生長和分化的基因的表達或功能上的改變。盡管不希望受到理論上的見解的束縛，以下內容提出癌癥中ras的科學背景。Ras基因通常在腫瘤中突變。Ras基因編碼鳥苷三磷酸(GTP)結合蛋白，據認為該蛋白涉及信號轉導、增殖和惡變。H-、K-和N-ras基因已經被鑒定為ras的突變形式(Barbacid M，Ann.Rev.Biochem.1987，56779-827)。Ras蛋白的翻譯后修飾對于生物活性是需要的。由FPT酶催化的ras的法尼基化被認為在ras加工中是必需的步驟。法尼基化通過轉移法尼焦磷酸(FPP)的法尼基到稱為CAAX序列區的結構基元中ras的C端四肽的半胱氨酸上而發生。在進一步翻譯后修飾(包括所述CAAX序列區半胱氨酸殘基上的蛋白酶剪切和該半胱氨酸羧基的甲基化)后，ras能夠附著在細胞膜表面以便轉發生長信號到細胞內部。在正常的細胞中，據認為激活的ras與生長因子一起起作用以便刺激細胞生長。在腫瘤細胞中，據認為ras中的突變使得它刺激細胞分裂，甚至在缺乏生長因子的情況下也是如此(TravisJ.，Science 1993，2601877-1878)，這可能通過長期處于GTP激活形式而不是循環回到GDP失活形式進行的。抑制突變ras基因產物的法尼基化將阻止或降低活化。一類已知的法尼基轉移酶抑制劑基于法尼焦磷酸類似物；參見如Merck的歐洲專利申請EP 534546。已經報道了基于CAAX序列區擬態的法尼基轉移酶抑制劑。Reiss(1990)于Cell 62，81-8中公開了四肽例如CVIM(Cys-Val-Ile-Met)。James(1993)于Science260，1937-1942中公開了基于肽模擬化合物的苯并二氮雜。Lerner(1995)于J.Biol.Chem.270，26802和Eisai于國際專利申請WO 95/25086中公開了基于作為第一個殘基的Cys的其它肽模擬化合物。EP 696593和PCT/GB96/01810(公開號WO 97/06138)公開了包括吡咯烷衍生物的其它法尼基轉移酶抑制劑。此外，一系列ras法尼基化的抑制劑在PCT/GB99/00369(公開號WO 99/41235)中作了介紹并提出權利要求。
技術實現思路
本申請人已經發現吡咯烷的特定取代提供了在抑制法尼基轉移酶方面的特殊的優點。根據本專利技術的一個方面，提供式(I)化合物或其鹽 其中R1和R2獨立選自氫或前藥部分；R3為氫或鹵素；R4為氫或鹵素； L為-CH＝CH-或-CH2-Z-，其中Z為NH或O；Y為S、S(O)或S(O)2。如在此所用，術語“烷基”指直鏈或支鏈的基團，除非另外指明，可以具有1-20個，優選1-6個碳原子。術語“芳基”包括苯基。術語“鹵代基”包括氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。術語“雜環基”或“雜環的”包括具有4-10個環原子，其中最多可達5個選自氧、硫和氮的基團。所述環可以是單環或雙環，每個環在性質上可以是芳族或非芳族的。如果所述環的化合價容許，氮原子可以被氫原子或取代基例如烷基取代基取代。雜環中的硫原子可以被氧化成S(O)或S(O)2基團。芳族5或6元雜環體系的實例包括咪唑、三唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑和噻吩。9或10元的雙環雜芳基環體系為包括稠合到5元環或另一個6元環上的6元環的芳族雙環體系。5/6和6/6雙環體系的實例包括苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮雜萘、肉啉和1，5-二氮雜萘。優選的單環雜芳環包含最多可達3個雜原子，優選的雙環雜芳環含有最多可達5個雜原子。優選的雜原子為氮和硫，尤其氮。一般而言，通過碳原子將雜環與其它基團連接。僅含有氮作為雜原子的合適的雜環基為吡咯、吡啶、吲哚、喹啉、異喹啉、咪唑、吡嗪、嘧啶、嘌呤和蝶啶。以上芳族環的氫化或其它取代形式(它們可以是非芳族的)例如吡咯烷、哌啶或嗎啉環是非芳族雜環基的實例。各種形式的前藥是本領域已知的。例如這類前藥衍生物可見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，42卷，309-396頁，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen編輯；c)H.Bundgaard，“Design and Application of Prodrugs”的第5章，H.Bundgaard編輯，113-191頁(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38，(1992)；e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和f)N.Kakeya等，Chem.Pharm Bull.32，692(1984)。R1的合適的實例是氫或式RxC(O)的前藥基團，其中R5是任選取代的芳基或雜環基。尤其，Rx是任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的呋喃基、任選取代的異噁唑、任選取代的四氫吡啶基或任選取代的四氫呋喃基。對于Rx的合適取代基包括烷基例如甲基、鹵代烷基例如三氟代甲基、羥基、烷氧基例如甲氧基或氰基。Rx優選為苯基、吡啶基或N-甲基哌啶。對于R2的前藥基團的實例是藥學上可接受的酯的體內可裂解的酯基，該酯在人或哺乳動物體內裂解產生母體酸。R2與它所連接的羧基一起合適地形成藥學上可接受的酯例如C1-6烷基酯或C1-6環烷基酯例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或環戊基酯；C1-6烷氧基甲酯例如甲氧基甲酯；C1-6鏈烷酰氧基甲酯例如新戊酰氧基甲酯；2-苯并呋喃酮基酯；C3-8環烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-環己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧戊環-2-基甲酯例如5-甲基-1，3-二氧戊環-2-基甲酯；C1-6烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙酯；氨基羰基甲酯和其一-或二-N-(C1-6烷基)形式，例如N，N-二甲基氨基羰基甲酯和N-乙基氨基羰基甲酯和任選取代的雜環基團的藥學上可接受的酯。因此，R2尤其選自氫、C1-4烷基例如異丙基或環戊基，或者任選取代的雜環基例如N-甲基-四氫吡啶基。R3適合為鹵原子，尤其是氟。R4優選為氫或氟，尤其是氫。連接基L優選為式CH2-Z-的基團，其中Z為NH或O。基團Y優選為S、S(O)或S(O)2。可以理解，因為在以上定義的范圍內的某些式I化合物由于一個或更多個不對稱碳原子可以旋光形式或外消旋形式存在，本專利技術在其定義中包括具有抑制FTP酶性質的任何這類旋光形式或外消旋形式。旋光形式的合成可以通過本領域熟知的有機化學標準技術進行，例如通過由旋光性原料合成或者通過拆分外消旋形式進行。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
（２Ｓ）－２－（｛２－（４－氟代苯乙基）－５－［（｛２Ｓ，４Ｓ）－４－（巰基）四氫－１Ｈ－吡咯－２－基｝甲基）氨基］苯甲酰基｝氨基）－４－（甲基硫基）丁酸或其鹽。

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：FT博伊爾，JM瓦德勒沃斯，Z馬圖斯爾克，
申請(專利權)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
類型：發明
國別省市：SE[瑞典]