本發(fā)明專利技術提供Ｎ－｛４－［３－氯－４－（３－氟－芐氧基）苯基胺基］－喹唑啉－６－基｝－丙烯酰胺對甲苯磺酸鹽的結晶形式，其具有如說明書所述的Ｘ－射線粉末衍射數(shù)據(jù)特征。本發(fā)明專利技術還提供了該結晶形式的制備方法、包含該結晶形式的藥物組合物及其在制備用于治療和／或預防腫瘤的藥物中的用途。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術涉及4-苯胺喹唑啉衍生物的結晶形式。具體的i兌，本專利技術涉及式(I)化 合物(化學名為AM4--喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺)的 對曱苯磺酸鹽的結晶形式、其制備方法、包含該結晶形式的藥物組合物及其在制 備用于治療和/或預防胂瘤的藥物中的用途。
技術介紹
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一類在正常細胞生長中起重要作用的酶，它能夠催化 磷酸基團從ATP轉移到蛋白底物的殘基上。許多表皮生長因子受體(EGFR)蛋白都 具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且這些受體和生長因子的相互作用也是正常調(diào)節(jié) 細胞生長所必需的。然而EGFR的過度表達，通過其自身酪氨酸激酶的作用，會 引起細胞的過度增殖，最終導致腫瘤的生成。表皮生長因子受體家族按其結構不同可以分為EGFR(Erb-Bl) 、 Erb-B2 (HER-2/neu)、 Erb-B3和Erb-B4。這些表皮生長因子受體目前均已經(jīng)^皮證實與大部 分的癌癥疾病相關。基于失調(diào)的受體激酶在癌癥病理中所起的重要作用，特異性的PTK抑制劑作 為潛在的抗癌治療劑的開發(fā)是目前抗癌劑的研究熱點，其中喹唑啉衍生物作為 PTK抑制劑進而用于癌癥治療的研究引起了人們的廣泛關注。WO 96/30347 (中國專利CN 96102992 ) 、 WO 96/33980涉及一些4陽(取代苯胺 基)-喹唑啉衍生物、其前藥和其藥學上可接受的鹽，以及它們在治療細胞過度增生 導致的疾病中的應用。WO 99/06378、 WO 2000/31048和WO 2000/06555(中國專利CN 99808949)也涉 及某些取代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制劑活性。WO2006/071017提及了某些能抑制癌細胞生長的喹唑啉書t生物。WO2007/082434描述了一類新型的4-苯胺p奎唑啉衍生物，以及其作為PTK抑 制劑的應用。其中，實施例8制備的化合物為N-(4--。套唑啉-6-基}-丙烯酰胺，實驗證明其對人表皮樣鱗癌細胞A431、人乳腺癌細 胞BT-474有較好的抑制生長的作用，對移植于棵鼠的人表皮樣鱗癌A431的抑瘤 作用明顯。體外實驗證明該化合物對Erb-B2激酶有優(yōu)越的抑制活性。晶型是化合物的一個重要的理化性質(zhì)，對于具有多種晶型的化合物，因其晶格 結構不同，除可能具有不同的外觀(顏色、形狀如針晶、片晶、塊晶等)外，也 會引起某些理化性質(zhì)(如熔點、溶解性、密度、穩(wěn)定性和吸濕性)不同，進而導致其在體內(nèi)呈現(xiàn)出不同的溶出和吸收行為，這可能在一定程度上會影響藥物的臨 床療效和安全性。特定的晶型可產(chǎn)生與無定形物質(zhì)或者另一種晶型不同的熱力學行為。在實驗室 中用諸如熔點儀、熱重分析(TGA)或者差示掃描量熱(DSC)技術測量熱性質(zhì)可將某 特定晶型與無定形或者另一晶型區(qū)別開來。而且特定的晶型可產(chǎn)生特定的光譜性 質(zhì)，如粉末X衍射圖譜數(shù)據(jù)和紅外光譜數(shù)據(jù)均可用于表征特定的晶型。上述文獻通過引用以全文并入本文。本專利技術所要解決的技術問題是提供新穎的N-H--喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(如下式結構I)的對甲苯磺酸鹽的結晶形式、其制備 方法，包含該結晶形式的藥物組合物及其在制備用于治療和/或預防肺瘤的藥物中 的用途。概括而言，本專利技術提供以下技術方案1. 一種式(I)所示化合物的對曱苯磺酸鹽的結晶形式，2. 如技術方案l所述的結晶形式，其特征在于所述的結晶形式是提供包含衍射 角2 6(。)值為5.92土0.10、 8.64±0.10、 11.86±0.10、 16.58±0.10、 16.94±0.10、 17.86 ±0.10、 19.12±0.10、 19.66±0.10、 20.12±0.10、 23.42±0.10、 24.14±0.10、 24.80 ±0.10、 26.76土0.10的高強度射線的粉末X衍射圖的晶型A。3. 如技術方案2所述的結晶形式，其特征在于所述的晶型A提供的粉末X-衍射 圖還包含衍射角2 6("值為9.80士0.10、 13.28±0.10、 14.78±0.10、 17.36±0.10、 18.62±0.10、 21.62±0.10、 22.12士0.10、 22.38±0.10、 23.14±0.10、 25.20±0.10、 27.24±0.10、 28.34±0.10、 28.78±0.10、 33.12±0.10、 41.70士0.10的中強度射線。4. 如技術方案2或3所述的結晶形式，其特征在于所述的晶型A提供的粉末X-衍射圖基本如圖l所示。5. 如技術方案4所述的結晶形式，其特征在于所述的晶型A還具有基本如圖5 所示的紅外圖譜。6. —種制備技術方案2-5任一項所述的結晶形式的方法，包括步驟a):將式(I)所示的化合物溶于有機溶劑中，并使該溶液的濃度為3 ~ 8g/100mL,
技術實現(xiàn)思路
b) :攪拌下滴加濃度為10 30g/100mL的對曱苯磺酸的有機溶液，并控制式(I) 所示的化合物和對曱苯磺酸的摩爾比為l: 1~6;及c) :析出晶體，過濾、水洗得到目標晶體。7. 如技術方案6所示的方法，其特征在于所述有機溶劑選自四氫呋喃、曱醇、 乙醇、四氫呋喃/曱醇的混合溶劑和四氫呋喃/乙醇的混合溶劑。8. 如技術方案7所示的方法，其特征在于所述有機溶劑為四氫呋喃/曱醇的混合 溶劑，其中四氫呋喃和曱醇的體積比為l: 1~3。9. 如技術方案l所述的結晶形式，其特征在于所述的結晶形式是提供包含衍射 角2 6("值為4.72±0.10、 17.04±0.10、 19.32±0.10、 24.12土0.10的高強度射線的 粉末X衍射圖的晶型B。10. 如技術方案9所述的結晶形式，其特征在于所述的晶型B提供的粉末X-衍射 圖還包含衍射角2 t3 (0)值為7.92±0.10、 9.54±0.10、 ll.卯士O.lO、 12.94±0.10、 14.34 ±0.10、 15.32±0.10、 17.88±0.10、 20.00±0.10、 21.80±0.10、 22.42±0.10、 25.08 ±0.10、 25.80±0.10、 27.28±0.10、 28.00±0.10、 28.44士0.10的中強度射線。11. 如技術方案9或10所述的結晶形式，其特征在于所述的晶型B提供的粉末X-衍射圖基本如圖2所示。12. 如技術方案ll所述的結晶形式，其特征在于所述的晶型B還具有基本如圖6 所示的紅外圖譜。13. —種制備技術方案9-12任一項所述結晶形式的方法，包括步驟a) :加熱下將技術方案2-5任一項所述的晶型A溶于四氫呋喃/水的混合溶劑中， 并使該溶液的濃度為2~ 10g/1 OOmL;b) :在40~ 80。C下保溫l ~2h;及c) :冷卻、析出晶體，靜置、過濾、水洗得到目標晶體。14. 如技術方案13所述的方法，其特征在于所述四氬呋喃/水的混合溶劑中，四 氫呋喃和水的體積比為2 4: 1。15. 如技術方案l所述的結晶形式，其特征在于所述的結晶形式是提供包含衍 射角2 6 (。Ki為3.40士0.10、 6.82±0.10、 7.58±0.10、 11.30±0.10、 14.84±0.10、 15.24±0.10、 17.28±0.10、 17.86±0.10、 18本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
一種式（Ⅰ）所示化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶形式， ＊＊＊ （Ⅰ）。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：姜勇，郭建輝，
申請(專利權)人：上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：31[中國|上海]
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