一種抗病毒核苷類似物的制備方法技術

本發明專利技術屬于醫藥領域，具體涉及一種抗病毒核苷類似物的制備方法，其制備方法包括以下步驟：式(

【技術實現步驟摘要】
一種抗病毒核苷類似物的制備方法


[0001]本專利技術涉及醫藥領域，具體涉及一種抗病毒核苷類似物的制備方法。

技術介紹

[0002]新型冠狀病毒肺炎(COVID
?
19)是由2019新型冠狀病毒(SARS
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CoV
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2)感染引起的一種急性呼 吸道傳染病。疫苗是預防病毒感染最有效的辦法，目前世界各國已陸續開始接種SARS
?
CoV
?
2疫苗。 因此，開發出低毒高效的抗病毒藥物，對COVID
?
19的防治將具有重要的意義。
[0003]SARS
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CoV
?
2是一種正鏈RNA病毒，它的復制是由病毒非結構蛋白(nsp)的多亞基復制/轉錄復 合物介導的，這種復合物的核心成分是RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp，也被稱為nsp12)。RNA依賴 的RNA聚合酶的活性中心具有高保守性，是開發抗SARS
?
CoV
?
2藥物的重要靶點，已經獲批的和在研 的核苷類似物藥物可能具有抗SARS
?
CoV
?
2感染的潛力。
[0004]VV116是一個可口服的核苷類抗SARS
?
CoV
?
2候選藥物：
[0005][0006]其進入體內后在酶的作用下經過水解和逐級磷酸化轉變為核苷三磷酸活性形式，該三磷酸能夠插 入到病毒正在延長的RNA鏈中，終止其延長以抑制病毒增殖。VV116在Vero E6細胞上具有較強的抗 SARS
?
CoV
?
2活性和較低的細胞毒性，優于對照藥瑞德西韋；在表達新冠病毒受體人源ACE2的腺病毒 轉導小鼠模型上，可通過一天一次口服給藥，可劑量依賴性地降低小鼠肺部的病毒載量。而且，該候 選藥物對其它病毒(如呼吸道合胞病毒、登革熱病毒、丙肝病毒、寨卡病毒等)也有抑制活性，具有 廣譜抗病毒特點。
[0007]VV116是一種極具開發前景的COVID
?
19治療藥物，因此，尋找一種高效、經濟、實用的制備方 法，將有助于該候選藥物的進一步開發，對預防和/或治療COVID
?
19具有重要意義。

技術實現思路

[0008]專利技術要解決的問題
[0009]本專利技術提供一種抗病毒核苷類似物VV116的制備方法，該方法反應條件溫和，過程易控，操作簡 單，適合工業化大規模生產。
[0010]用于解決問題的方案
[0011]本專利技術提供一種式(Ⅰ)化合物的制備方法，其包括以下步驟：
[0012]1)式(
Ⅷ
)化合物與試劑A在酸作用下反應，得到式(
Ⅶ
)化合物：
[0013][0014]其中，X為鹵素；
[0015]2)式(
Ⅶ
)化合物與試劑B在金屬試劑M作用下反應，得到式(
Ⅵ
)化合物：
[0016][0017]3)式(
Ⅵ
)化合物與試劑C反應，得到式(
Ⅴ
)化合物：
[0018][0019]4)式(
Ⅴ
)化合物與試劑D反應，得到式(Ⅳ)化合物：
[0020][0021]5)式(Ⅳ)化合物與試劑E在有機堿作用下反應，得到式(Ⅲ)化合物：
[0022][0023]6)式(Ⅲ)化合物與試劑F反應，得到式(Ⅱ)化合物：
[0024][0025]7)式(Ⅱ)化合物與試劑G反應，得到式(Ⅰ)化合物：
[0026][0027]優選地，根據本專利技術所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，步驟1)中，
[0028]X為I、Br或Cl，所述試劑A為N
?
碘代丁二酰亞胺、I2、Br2、N
?
溴代丁二酰亞胺、二溴海因或N
?
氯 代丁二酰亞胺中的一種；優選地，X為I或Br，所述試劑A為N
?
碘代丁二酰亞胺、I2、Br2、N
?
溴代丁二 酰亞胺或二溴海因中的一種；更優選地，X為I，所述試劑A為N
?
碘代丁二酰亞胺；
[0029]所述酸為有機酸，優選為三氟乙酸、三氯乙酸或醋酸中的一種，更優選為三氟乙酸；
[0030]反應溶劑為N,N
?
二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈中的一種，優選為乙腈；
[0031]反應溫度為0～50℃，優選為20～30℃，更優選為25℃；
[0032]其中，所述式(
Ⅷ
)化合物、所述試劑A和所述酸的摩爾比為1:(1～1.5):(0.1～0.5)，優選為1:1.3:0.2。
[0033]優選地，根據本專利技術所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，步驟2)中，所述試劑B為氘氣、氘代酸 性試劑或重水中的一種。
[0034]進一步優選地，根據本專利技術所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，步驟2)中，所述式(
Ⅶ
)化合 物與所述氘氣在所述金屬試劑M和有機堿作用下反應；
[0035]所述金屬試劑M為鈀催化劑，優選為鈀碳；所述有機堿為三乙胺、N,N
?
二異丙基乙基胺、三甲胺、 氨氣、氨水、DBU或吡啶中的一種，優選為三乙胺；反應溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇或乙 酸乙酯中的一種，優選為四氫呋喃；反應壓力為0.1～2MPa，優選為1.0MPa；反應溫度為25～65℃， 優選為55～65℃；
[0036]其中，所述式(
Ⅶ
)化合物與所述鈀碳干基的質量比為1:(0.01～0.2)，所述式(
Ⅶ
)化合物與 所述有機堿的摩爾比為1:(1～3)。
[0037]進一步優選地，根據本專利技術所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，步驟2)中，所述式(
Ⅶ
)化合 物與所述氘代酸性試劑在所述金屬試劑M作用下反應；
[0038]所述氘代酸性試劑為氘代鹽酸、氘代硫酸、氘代醋酸、氘代三氟乙酸或氘代氯化銨中的一種；所 述金屬試劑M為鋅和/或鐵；反應溶劑為超干四氫呋喃；反應溫度為0～50℃，優選為20～30℃；
[0039]其中，所述式(
Ⅶ
)化合物、所述氘代酸性試劑與所述金屬試劑M的摩爾比為1:(4.0～4.5):(4.0～6.0)。
[0040]進一步優選地，根據本專利技術所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，步驟2)中，所述式(
Ⅶ
)化合 物與所述重水在所述金屬試劑M和試劑B＇作用下反應；
[0041]所述金屬試劑M為鋅和/或鐵；所述試劑B＇為三氯氧磷、三氯化磷、三溴化磷、三氯化硼或三氯 化鋁中的一種；反應溶劑為超干四氫呋喃；反應溫度為0～50℃，優選為室溫；
[0042]其中，所述式(
Ⅶ
)化合物、所述重水、所述金屬試劑M與試劑B＇的摩爾比為1:(15～25):(2～4): (1～2)。...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種式(Ⅰ)化合物的制備方法，其包括以下步驟：1)式(
Ⅷ
)化合物與試劑A在酸作用下反應，得到式(
Ⅶ
)化合物：其中，X為鹵素；2)式(
Ⅶ
)化合物與試劑B在金屬試劑M作用下反應，得到式(
Ⅵ
)化合物：3)式(
Ⅵ
)化合物與試劑C反應，得到式(
Ⅴ
)化合物：4)式(
Ⅴ
)化合物與試劑D反應，得到式(Ⅳ)化合物：5)式(Ⅳ)化合物與試劑E在有機堿作用下反應，得到式(Ⅲ)化合物：
6)式(Ⅲ)化合物與試劑F反應，得到式(Ⅱ)化合物：7)式(Ⅱ)化合物與試劑G反應，得到式(Ⅰ)化合物：2.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟1)中，X為I、Br或Cl，所述試劑A為N
?
碘代丁二酰亞胺、I2、Br2、N
?
溴代丁二酰亞胺、二溴海因或N
?
氯代丁二酰亞胺中的一種；優選地，X為I或Br，所述試劑A為N
?
碘代丁二酰亞胺、I2、Br2、N
?
溴代丁二酰亞胺或二溴海因中的一種；更優選地，X為I，所述試劑A為N
?
碘代丁二酰亞胺；所述酸為有機酸，優選為三氟乙酸、三氯乙酸或醋酸中的一種，更優選為三氟乙酸；反應溶劑為N,N
?
二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈中的一種，優選為乙腈；反應溫度為0～50℃，優選為20～30℃，更優選為25℃；其中，所述式(
Ⅷ
)化合物、所述試劑A和所述酸的摩爾比為1:(1～1.5):(0.1～0.5)，優選為1:1.3:0.2。3.根據權利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述試劑B為氘氣、氘代酸性試劑或重水中的一種。4.根據權利要求3所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述式(
Ⅶ
)化合物與所述氘氣在所述金屬試劑M和有機堿作用下反應；所述金屬試劑M為鈀催化劑，優選為鈀碳；所述有機堿為三乙胺、N,N
?
二異丙基乙基胺、
三甲胺、氨氣、氨水、DBU或吡啶中的一種，優選為三乙胺；反應溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯中的一種，優選為四氫呋喃；反應壓力為0.1～2MPa，優選為1.0MPa；反應溫度為25～65℃，優選為55～65℃；其中，所述式(
Ⅶ
)化合物與所述鈀碳干基的質量比為1:(0.01～0.2)，所述式(
Ⅶ
)化合物與所述有機堿的摩爾比為1:(1～3)。5.根據權利要求3所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述式(
Ⅶ
)化合物與所述氘代酸性試劑在所述金屬試劑M作用下反應；所述氘代酸性試劑為氘代鹽酸、氘代硫酸、氘代醋酸、氘代三氟乙酸或氘代氯化銨中的一種；所述金屬試劑M為鋅和/或鐵；反應溶劑為超干四氫呋喃；反應溫度為0～50℃，優選為20～30℃；其中，所述式(
Ⅶ
)化合物、所述氘代酸性試劑與所述金屬試劑...

【專利技術屬性】
技術研發人員：田廣輝，李建，謝元超，徐萬斌，
申請(專利權)人：中國科學院上海藥物研究所中國科學院武漢病毒研究所，
類型：發明
國別省市：