一種依魯替尼雜質(zhì)的制備方法及其應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種依魯替尼雜質(zhì)的制備方法。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)依魯替尼雜質(zhì)的合成方法，工藝路線簡(jiǎn)單，操作方便，實(shí)驗(yàn)條件溫和，合成的依魯替尼雜質(zhì)可作為依魯替尼的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)用對(duì)照品，用于依魯替尼及其相關(guān)制劑的質(zhì)量控制的應(yīng)用。制劑的質(zhì)量控制的應(yīng)用。制劑的質(zhì)量控制的應(yīng)用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種依魯替尼雜質(zhì)的制備方法及其應(yīng)用


[0001]本專(zhuān)利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及原料藥依魯替尼生產(chǎn)過(guò)程中工藝雜質(zhì)及其制備。特別涉及依魯替尼工藝雜質(zhì)及其制備方法。

技術(shù)介紹

[0002]Ibrutinib由美國(guó)Celera Genomics公司于2007年首先研制，后轉(zhuǎn)讓給加州的Pharmacyclics公司開(kāi)發(fā)，2011年強(qiáng)生公司的子公司楊森制藥(Jassen)參與合作開(kāi)發(fā)。目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，因此本申請(qǐng)人在此將其音譯為“依魯替尼”。該藥已于2013年11 月獲FDA批準(zhǔn)，用于既往接受過(guò)至少一次來(lái)那度胺或其他藥物治療的套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者的治療。依魯替尼是首個(gè)每日一次、單一制劑、口服布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑。2014年2 月12日依魯替尼被FDA批準(zhǔn)增加適應(yīng)癥，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。2014年7月28 日，F(xiàn)DA再次宣布，擴(kuò)大批準(zhǔn)依魯替尼適應(yīng)癥，將其用于染色體17P缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者。2015年1 月29日，依魯替尼的適應(yīng)癥擴(kuò)展至治療Waldenstrom巨球蛋白血癥，在突破性治療中，該藥獲得擴(kuò)展批準(zhǔn)，這是首例唯一一例經(jīng)FDA批準(zhǔn)的Waldenstrom巨球蛋白血癥治療。2014年10月，依魯替尼被歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)以及慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。
[0003]依魯替尼是布魯頓酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制劑，與BTK活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，導(dǎo)致BTK酶活性抑制。BTK是B
?
細(xì)胞抗原受體(BCR)和細(xì)胞因子受體通路的信號(hào)分子。BTK的作用是通過(guò)對(duì)B
?
細(xì)胞表面受體發(fā)出信號(hào)指令，從而激活B
?
細(xì)胞運(yùn)輸，趨化，和黏附所需通路。非臨床研究顯示依魯替尼抑制惡性B
?
細(xì)胞增殖和體內(nèi)生存，同時(shí)也抑制體外細(xì)胞遷移和底物黏附。復(fù)發(fā)性B
?
細(xì)胞淋巴瘤患者服用依魯替尼，劑量≥2 .5mg/kg/day(以人均體重70公斤計(jì)，人均日劑量服用依魯替尼大于175mg/day) ，24小時(shí)后觀察到外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞BTK活性位點(diǎn)超過(guò)90％被占領(lǐng)。
[0004]依魯替尼的化學(xué)名稱(chēng)為：1
?
[(3R)
?3?
[4
?
氨基
?3?
(4
?
苯氧基苯基)
?
1H吡唑并[3 ,4
??
d]嘧啶
?1?
基]?1?
哌啶基]?2?
丙烯
?1?
酮，結(jié)構(gòu)式為：現(xiàn)有技術(shù)披露了七種工藝雜質(zhì)或降解雜質(zhì)，它們?cè)诤铣梢吏斕婺岬倪^(guò)程中獲得，然而FDA審批報(bào)告只報(bào)道了手性異構(gòu)體的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)和體內(nèi)代謝物(PCI
?
45227)的結(jié)構(gòu)，對(duì)其它雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)均未被描述。
[0005]只有一篇文獻(xiàn)(專(zhuān)利WO2013/184572，第90
?
91頁(yè))中提到了依魯替尼A晶型純度檢測(cè)的方法，該方法用以0 .1％三氟乙酸水溶液為緩沖液(A) ，以0 .1％三氟乙酸的乙腈為有機(jī)溶劑(B) ，色譜柱為Gemini
?
NX C18 ,4 .6
×
150mm，3μm，梯度洗脫的HPLC方法，該方法并沒(méi)有對(duì)制備工藝中特定雜質(zhì)進(jìn)行分離。
[0006]依魯替尼的公斤級(jí)合成路線在中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?01510165869 .6中報(bào)道，該路線的策略為：以已經(jīng)商品化、工藝路線成熟的3
?
(4
?
苯氧基苯基)
?
1H
?
吡唑并[3 ,4
?
d]嘧啶
?4?
胺(SM1)和(S)
?1?
叔丁氧羰基
?3?
羥基哌啶(SM2)為起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二異丙酯的作用下，在四氫呋喃溶液體系中進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，直接在濃鹽酸的作用下脫保護(hù)，再經(jīng)氫氧化鈉中和析晶，得到中間體
?
1：(R)
?3?
(4
?
苯氧基苯基)
?1?
(哌啶
?3?
基)
?
1H
?
吡唑并[3，4
?
d]嘧啶
?4?
胺。該中間體在二氯甲烷溶劑中，以N，N
?
二異丙基乙胺作堿，與丙烯酸酐縮合進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，經(jīng)過(guò)乙醇/水體系重結(jié)晶制得成品依魯替尼。
[0007]上述工藝路線與其他路線相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)兩步反應(yīng)的總收率高于其他報(bào)道的收率。(2)中間體
?
1及依魯替尼的提純方法均為重結(jié)晶，使依魯替尼的工業(yè)化生產(chǎn)成為可能；(3)在Mitsunobu反應(yīng)中使用廉價(jià)的三苯基磷代替聚合物連接的三苯基磷，降低了工業(yè)化生產(chǎn)成本；(4)在中間體
?
1的生產(chǎn)中采用“一鍋法”，反應(yīng)與脫保護(hù)反應(yīng)合并，簡(jiǎn)化了工藝操作。(5)將酰胺化試劑由丙烯酰氯改為丙烯酸酐，避免了難于通過(guò)重結(jié)晶去除的雜質(zhì)生成。該路線是具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值的合成策略。目前，尚無(wú)對(duì)這條生產(chǎn)路線中產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0008]雜質(zhì)研究是藥品研發(fā)的重要內(nèi)容，貫穿于藥品研發(fā)的始終，直接影響藥品的安全性、有效性以及質(zhì)量可控性。為了給依魯替尼的質(zhì)量研究提供有關(guān)物質(zhì)對(duì)照品，提高依魯替尼的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為依魯替尼的安全用藥提供重要的指導(dǎo)，本專(zhuān)利技術(shù)通過(guò)對(duì)依魯替尼工藝研究過(guò)程取樣進(jìn)行HPLC和LC
?
MS分析，研究、合成并確證了依魯替尼生產(chǎn)路線中的工藝雜質(zhì)。一些相關(guān)雜質(zhì)其化學(xué)名稱(chēng)和結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下表：雜質(zhì)5：依魯替尼中間體YLTN
?
2與3
?
氯丙酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)生成雜質(zhì)5。
附圖說(shuō)明
[0009]圖1為依魯替尼雜質(zhì)5的合成路線圖。
具體實(shí)施方式
[0010]為了進(jìn)一步對(duì)本專(zhuān)利技術(shù)進(jìn)行說(shuō)明，下面將通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但是以下的實(shí)施例對(duì)本專(zhuān)利技術(shù)的保護(hù)范圍不構(gòu)成任何限制。
[0011]實(shí)施例1：中間體
?
2：(R)
?3?
(4
?
苯氧基苯基)
?1?
(哌啶
?3?
基)
?
1H
?
吡唑并[3，4
?
d]嘧啶
?4?
胺(YLTN
?
2)的合成。
[0012]向500mL的反應(yīng)瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3
?
(4
?
苯氧基苯基)
?
1H
??
吡唑[3 ,4
?
D]嘧啶
?4?
胺(SM1) (5g ，1eq) 、(S)
?1?
叔丁氧羰基
?3?
羥基哌啶(SM2) (4 .97本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.依魯替尼雜質(zhì),如式(I)的化合物或其藥用鹽:。2.一種如權(quán)利要求1所述依魯替尼雜質(zhì)的制備方法，其特征在于包括如下步驟：以S
?1?
叔丁氧羰基
?3?
羥基哌啶和3
?
(4
?
苯氧基苯基)
?
1H
?
吡唑并[3,4
?
d]嘧啶
?4?
胺為起始原料，以三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯為活化試劑和親核試劑，在濃鹽酸作用下脫除BOC，反應(yīng)生成中間體YLTL
?
2。3.所述3
?
(4
?
苯氧基苯基)
?
1H
?
吡唑并[3,4
?
d]嘧啶
...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：阮英恒，劉俊光，李煥錫，楊曉軍，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：深圳鼎邦生物科技有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：