一種注射途徑用羧甲纖維素鈉的精制方法技術

本發明專利技術涉及醫藥技術領域，公開了一種注射途徑用羧甲纖維素鈉的精制方法，包括分散，溶解，醇沉，洗滌和干燥。本發明專利技術通過對羧甲纖維素鈉的精制，可以較高的收率得到符合注射用輔料標準、且蓬松柔軟、具有快速溶解性的羧甲纖維素鈉；其水溶液澄清透亮，不含可見異物，不含有色物質，合成副產物顯著下降，溶解性顯著改善，而且產品本身粘度基本不發生改變，能夠直接應用到對輔料具有嚴格要求的醫藥注射劑領域。

【技術實現步驟摘要】
一種注射途徑用羧甲纖維素鈉的精制方法
本專利技術涉及醫藥
，尤其涉及一種注射途徑用羧甲纖維素鈉的精制方法。
技術介紹
羧甲纖維素鈉(CMC)是以天然纖維為原料，與氯乙酸在堿性條件下發生堿化，醚化反應而制得的水溶性纖維衍生物，羧甲纖維素鈉具有多方面的性質，可作為黏結劑，乳化劑，增稠劑，成膜劑，分散劑和藥物載體等，它被廣泛應用于各個行業，如紡織、造紙、食品、飲料、日用、醫藥、天然氣開采等等。但由于各行業對羧甲纖維素鈉的性質要求不同，尤其是醫藥注射劑領域，對輔料各項指標要求均很嚴格，注射級羧甲纖維素鈉的制備對于擴展和延伸羧甲纖維素鈉在醫藥領域的用途具有非常重要的意義。羧甲纖維素鈉常見制備工藝分為水媒法和溶媒法。水媒法以水為反應介質，纖維素原料在反應器中形成懸浮液與堿化劑和醚化劑發生反應。其設備簡單，成本低，但由于纖維素原料在大量水中會糊化成膠團，反應試劑難以深入至纖維素晶區，導致反應不充分，產品取代度低，耐熱性和耐鹽性差，系中低檔產品；溶媒法工藝以惰性有機溶劑為介質，堿化和醚化均在捏合機中進行，生產周期短。產品均勻性，溶解性，水溶液的透明度都較好，屬于中高檔次羧甲基化產品，通常注射藥用輔料羧甲纖維素鈉均采用溶媒法制備。衡量羧甲纖維素鈉的質量指標有多個，常見的包括純度、取代度、粘度和溶解度，一般來說，羧甲纖維素鈉性質隨取代度不同而不同，當取代度增加時，溶液透明度及穩定性隨之變好。纖維素大分子中每個葡萄糖單元上有三個游離羥基，醚化反應都發生在這三羥基上，取代度和摩爾取代度表示三個羥基參與反應的數目。取代度增大，有利于羧甲纖維素鈉溶于水、鹽溶液中，摩爾取代度越大，則羧甲纖維素鈉的抗酸、抗鹽能力增大。但是實際應用中發現，即使相同取代度和相同粘度的羧甲纖維素鈉，不同纖維來源，不同制備工藝，不同生產產地，其性質存在較大差異，具體表現在產品熱敏感性，溶解性，穩定性，抗鹽性等等差異。適合注射途徑用羧甲纖維素鈉通常取代度為0.7～0.9，粘度30～60cp。國內廠家低粘度羧甲纖維素鈉產品開發較少，多以進口為主。Ashland(亞什蘭)是全球最大的羧甲纖維素鈉廠家，其為各個行業生產各種等級和類型的羧甲纖維素鈉，以滿足各個行業的需求。在復雜注射劑領域，羧甲纖維素鈉主要用作溶媒中的增稠劑，溶媒中添加羧甲纖維素鈉后可具有一定的粘度，用來稀釋微球或納米晶顆粒，以增強其懸浮性和可注射性，防止注射過程中微粒沉降或從注射針口溢出。AqualonTM羧甲纖維素鈉是Ashland通過氯乙烯鈉和堿纖維素在嚴格控制條件下反應制備，是一種陰離子型水溶性聚合物，高純度且干燥的物質，其純度≥99.5％。AqualonTM羧甲纖維素鈉的P或者PH型特殊規格符合美國藥典(國家處方集)的專著要求。其中，藥用級低粘度、穩定性佳(取代度0.7)的產品主要有AqualonTM7LFPH和AqualonTM7LFPHBET，其粘度范圍為20～50mPas(cp)。但目前Ashland市售的羧甲纖維素鈉存在以下問題：(1)市場上流通的羧甲纖維素鈉均為非注射途徑用羧甲纖維素鈉，原則上即使藥用級輔料也不能直接應用到注射劑溶媒中，需要對其精制以去除副產物，不溶性纖維物等，以提高其品質用于注射途徑；(2)Ashland的羧甲纖維素鈉在水溶液中不易分散溶解速度緩慢，需要長時間的攪拌或溶脹才能分散溶解均勻，通常需要2～4h，有的甚至需要16～24h，使用時較為不便。溶解性差是市售大部分羧甲纖維素鈉產品的共同問題，這是由于羧甲纖維素鈉本身具有很強的吸濕性，最先接觸到去離子水的羧甲纖維素鈉吸水膨脹后具有很強的粘合力，隨即粘附在沒有接觸水的羧甲纖維素鈉粉末周圍，形成內干外濕的顆粒，后期再將其均勻分散開很難，需要高速或加熱條件下攪拌分散很長時間，但長時間高速的攪拌預混溶液的粘稠度會減弱，助懸和增稠作用也會降低。針對羧甲纖維素鈉產品的溶解問題：CN104761647B公開了一種速溶級羧甲纖維素鈉的制備方法，是采用乙二醚作為表面活性劑賦予產品速溶的特性，從而解決了羧甲纖維素鈉在使用過程中極易抱團從而使溶解時間長的問題。但是乙二醚的引入使羧甲纖維素鈉輔料并不適合醫藥領域。CN110483808A公開了一種快速溶解羧甲纖維素鈉的方法，是通過碳酸乙烯酯首先浸濕分散羧甲纖維素鈉，再溶于去離子水中，這種方式可使羧甲纖維素鈉快速溶解，但該方法僅適用于鋰電子電池制備
，并不適合醫藥領域。CN107325191B公開了一種速溶羧甲纖維素鈉的制備方法，其制備過程較為復雜，具體是通過將羧甲纖維素鈉粉末加熱，然后噴水冷卻使得羧甲纖維素鈉經冷激炸裂膨化得到成品，具體地，該過程的實現是通過將羧甲纖維素鈉粉末加熱到100℃以上，噴水時間達1.5-2.5h，噴水結束后繼續加熱10min。眾所周知，羧甲纖維素鈉為熱敏感性物料，80℃以上長時間加熱可使其分子鏈斷開，水溶液粘度顯著下降。此外，其所述的品質不發生變化并未通過其粘度進行表征。精制過程應不改變產品自身關鍵屬性，比如粘度和產品穩定性，同時降低其合成副產物，可見異物等雜質。如山東綠葉制藥有限公司開發了一種羧甲纖維素鈉的精制方法用于注射劑輔料，見中國專利CN103130899B，其通過沉淀、均漿、洗滌和干燥等純化步驟使羧甲纖維素鈉中副產物含量顯著下降，從而獲得適合于作為注射劑的輔料。但其純化收率較低，經濟性較差，僅為50～60％，這是由于其低分子量的羧甲纖維素鈉在純化過程中并不能完全析出，故該專利中披露的純化步驟升粘副效應尤為明顯，經過本團隊實踐后發現，純化后的產品2％羧甲纖維素鈉水溶液粘度與純化前相比升高了一倍，故該專利中提到的精制方法已改變了產品的關鍵屬性。尤其對于注射用輔料，需要低粘度產品(30～60cp)，注射用溶媒的粘度范圍要求較窄，粘度過高會造成注射困難，病人順應性差，粘度過低又不能實現良好的微粒懸浮效果。
技術實現思路
為了解決上述技術問題，本專利技術提供了一種注射途徑用羧甲纖維素鈉的精制方法，其步驟可概括為分散，溶解，醇沉，洗滌和干燥。本專利技術通過對羧甲纖維素鈉的精制，可以較高的收率得到符合注射用輔料標準、且蓬松柔軟、具有快速溶解性的羧甲纖維素鈉；其水溶液澄清透亮，不含可見異物，不含有色物質，合成副產物顯著下降，溶解性顯著改善，而且產品本身粘度基本不發生改變，能夠直接應用到對輔料具有嚴格要求的醫藥注射劑領域。本專利技術的具體技術方案為：一種注射途徑用羧甲纖維素鈉的精制方法，包括以下步驟：1)分散：將羧甲纖維素鈉分散于乙醇中，攪拌使羧甲纖維素鈉表面充分潤濕，得到分散液。2)溶解：將分散液加入到水中，得到羧甲纖維素鈉乙醇-水溶液。3)醇沉：將羧甲纖維素鈉乙醇-水溶液分散到含純乙醇的沉淀罐中進行醇沉，在沉淀罐內底部的篩網上獲得羧甲纖維素鈉沉淀物。4)洗滌：將沉淀物轉移至純乙醇中清洗，再次過篩網收集。5)干燥：將收集所得沉淀物干燥，獲得精制后的注射途徑用羧甲纖維素鈉。分散，溶解過程為：將羧甲纖維素鈉分散在少量乙醇中，使其表面充分潤濕，潤濕后的羧甲纖維素鈉添加至水本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種注射途徑用羧甲纖維素鈉的精制方法，其特征在于包括以下步驟：/n1）分散：將羧甲纖維素鈉分散于乙醇中，攪拌使羧甲纖維素鈉表面充分潤濕，得到分散液；/n2）溶解：將分散液加入到水中，得到羧甲纖維素鈉乙醇-水溶液；/n3）醇沉：將羧甲纖維素鈉乙醇-水溶液分散到含純乙醇的沉淀罐中進行醇沉，在沉淀罐內底部的篩網上獲得羧甲纖維素鈉沉淀物；/n4）洗滌：將沉淀物轉移至純乙醇中清洗，再次過篩網收集；/n5）干燥：將收集所得沉淀物干燥，獲得精制后的注射途徑用羧甲纖維素鈉。/n

【技術特征摘要】
1.一種注射途徑用羧甲纖維素鈉的精制方法，其特征在于包括以下步驟：
1）分散：將羧甲纖維素鈉分散于乙醇中，攪拌使羧甲纖維素鈉表面充分潤濕，得到分散液；
2）溶解：將分散液加入到水中，得到羧甲纖維素鈉乙醇-水溶液；
3）醇沉：將羧甲纖維素鈉乙醇-水溶液分散到含純乙醇的沉淀罐中進行醇沉，在沉淀罐內底部的篩網上獲得羧甲纖維素鈉沉淀物；
4）洗滌：將沉淀物轉移至純乙醇中清洗，再次過篩網收集；
5）干燥：將收集所得沉淀物干燥，獲得精制后的注射途徑用羧甲纖維素鈉。


2.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于：
步驟1）中，所述羧甲纖維素鈉與乙醇的重量比為1:1~1:3；
步驟2）中，所述羧甲纖維素鈉與水的重量比為1:20~1:10；
步驟3）中，所述純乙醇與羧甲纖維素鈉乙醇-水溶液的體積比大于10:1。


3.如權利要求2所述的精制方法，其特征在于：
步驟1）中，所述羧甲纖維素鈉與乙醇的重量比為1:1~1:2；
步驟2）中，所述羧甲纖維素鈉與水的重量比為1:20~1:15；
步驟3）中，所述純乙醇與羧甲纖維素鈉乙醇-水溶液的體積比為10:1~20:1。


4.如權利要求3所述的精制方法，其特征在于：

【專利技術屬性】
技術研發人員：于崆峒，蔣朝軍，孫亞廳，劉潔杰，荊志宇，
申請(專利權)人：浙江圣兆藥物科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33