通過點擊化學反應的用作填充劑或藥物載體的注射制劑組合物制造技術

本發明專利技術涉及通過點擊化學反應用作填充劑或藥物載體的注射制劑組合物。更具體地，本發明專利技術涉及一種注射制劑組合物、用于使用所述組合物制備注射制劑水凝膠的方法以及使用該組合物的醫藥填充劑、體內注射型支持物或藥物載體；所述組合物包括：包含具有引入其中的第一點擊化學官能團的第一生物聚合物的第一液體以及包含具有引入其中的第二點擊化學官能團的第二生物聚合物的第二液體，其中所述第一點擊化學官能團與所述第二點擊化學官能團可化學連接。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】通過點擊化學反應的用作填充劑或藥物載體的注射制劑組合物
本專利技術涉及通過點擊化學反應的用作填充劑或藥物載體的注射用組合物，更具體地涉及注射用組合物、使用其制備注射用水凝膠的方法、以及使用其的醫學填充劑、生物注射用支架或藥物載體；所述組合物包括：包含其中引入有第一點擊化學官能團的的第一生物聚合物的第一液體和包含其中引入有第二點擊化學官能團的第二生物聚合物的第二液體，其中，所述第一點擊化學官能團和所述第二點擊化學官能團是可化學連接的。
技術介紹
近年來，透明質酸注射用水凝膠在醫學領域引起了廣泛興趣，并有望廣泛用于從醫學填充劑到藥物(包括生物遞質)載體以及使用三維結構的器官/組織再生的領域。這種注射用水凝膠的優點在于，可以使用注射器等將其簡單地注射到活體內而無需外科手術。通常，在注射用水凝膠的情況下，由于其在體外具有流體樣性質，并且在注射入體內后膠凝發生，因此可以使用注射器植入用水凝膠。即，在植入后，水凝膠可以用作藥物載體，以緩釋能夠維持細胞生長的藥物(生物活性物質)或支架。另外，通過采用各種交聯方法，可以控制水凝膠的物理化學性質，例如膠凝時間、溶脹率、分解和機械性質，并且控制這些物理化學性質的可能性為水凝膠在根據應用的藥物遞送系統或組織工程中的使用提供了很大的優勢。因此，重要的是，通過控制適當的交聯度來制備具有期望的物理化學性質的水凝膠。注射用水凝膠可通過非共價鍵合(疏水鍵、氫鍵等)的可逆相互作用或通過化學反應(熱、UV)的不可逆鍵合獲得。其中，通過可逆鍵合制備的注射用水凝膠使用有毒添加劑，例如光引發劑和交聯劑，并且具有機械性能弱的問題。因此，需要一種能夠容易地控制生物相容性材料的物理化學性質同時克服上述問題的交聯的水凝膠。
技術實現思路
技術問題本專利技術提供了一種注射用組合物，包括：包含其中引入有第一點擊化學官能團的的第一生物聚合物的第一液體和包含其中引入有第二點擊化學官能團的第二生物聚合物的第二液體，其中，第一點擊化學官能團和第二點擊化學官能團是可化學連接的。然而，本專利技術要解決的技術問題不限于上述技術問題，對于本領域普通技術人員來說根據以下描述，其他未提及的技術問題將變得顯而易見。技術方案根據本專利技術的一個方面，提供了注射用組合物，包括：包含其中引入有第一點擊化學官能團的的第一生物聚合物的第一液體和包含其中引入有第二點擊化學官能團的第二生物聚合物的第二液體，其中，第一點擊化學官能團和第二點擊化學官能團是可化學連接的。本專利技術還提供了制備注射用水凝膠的方法，該方法包括：(a)通過向第一生物聚合物中添加包含第一點擊化學官能團的材料來制備第一液體；(b)通過向第二生物聚合物中添加包含第二點擊化學官能團的材料來制備第二液體；(c)使第一液體和第二液體反應以化學連接第一點擊化學官能團和第二點擊化學官能團。本專利技術還提供了包括注射用水凝膠的醫藥填充劑或生物注射用支架。本專利技術還提供了使用注射用水凝膠的藥物載體和藥物。專利技術的有益效果根據本專利技術的注射用水凝膠可通過點擊化學反應簡單地由注射用組合物來制備，并且通過調節點擊化學官能團的類型和數量、生物聚合物的分子量等，可以很容易地控制注射用水凝膠的物理化學性質。因此，根據本專利技術的注射用水凝膠適合用作醫藥填充劑或生物注射用支架，并且可以進一步包含藥物(包括生物遞質)，因此還可以用作緩釋藥物載體或藥物等。附圖說明圖1示出了根據本專利技術的通過其中引入有第一點擊化學官能團的透明質酸和其中引入有第二點擊化學官能團的透明質酸的點擊化學反應的特異性交聯的透明質酸水凝膠的作用機理的視圖。圖2示出了根據本專利技術的一個實施方案制備的特異性交聯的透明質酸水凝膠的1H-NMR結果。圖3是顯示根據本專利技術的實施方案制備的特異性交聯的透明質酸水凝膠的流變性質的圖。圖4示出了使用掃描電子顯微鏡觀察到的根據本專利技術的實施方案制備的特異性交聯的透明質酸水凝膠的圖像。圖5是顯示根據本專利技術的實施方案制備的特異性交聯的透明質酸水凝膠相對于水的水溶脹性的圖。圖6示出了顯示根據本專利技術的實施方案制備的特異性交聯的透明質酸水凝膠的體內凝膠形狀保持特性的圖像。圖7示出了顯示根據本專利技術的實施方案制備的特異性交聯的透明質酸水凝膠的體內保留性能的圖像。圖8是顯示抗癌劑(阿霉素)從根據本專利技術的實施方案制備的包含抗癌劑(阿霉素)的特異性交聯的透明質酸水凝膠中的累積釋放特性的圖。圖9是顯示通過根據本專利技術的實施方案制備的包含抗癌劑(阿霉素)的特異性交聯的透明質酸水凝膠對癌細胞生長的抑制的圖。圖10是顯示通過注射根據本專利技術的實施方案制備的包含抗癌劑(阿霉素)的特異性交聯的透明質酸水凝膠來抑制動物中形成的癌癥生長的圖。圖11是顯示比較通過注射根據本專利技術實施方案制備的包含抗癌劑(阿霉素)的特異性交聯的透明質酸水凝膠抑制動物體內形成的腫瘤生長與通過注射包含根據本專利技術實施方案制備的特異性交聯的透明質酸水凝膠的凍干粉狀產品中的抗癌劑(阿霉素)的組合物抑制動物體內形成的腫瘤生長的結果。圖12是顯示觀察到在注射根據本專利技術實施方案制備的包含抗癌劑(阿霉素)的特異性交聯的透明質酸水凝膠后抗癌劑(阿霉素)的熒光出現在動物的各個器官中的結果的一組圖像。圖13是顯示了定量確認注射包含根據本專利技術實施方案制備的抗癌劑(阿霉素)的特異性交聯的透明質酸水凝膠后動物的各個器官中觀察到的抗癌劑(阿霉素)的量的HPLC結果的一組曲線圖。圖14是顯示了定量確認注射根據本專利技術的實施方案制備的含胰島素的特異性交聯的透明質酸水凝膠后糖尿病誘導的動物的血糖水平變化的結果的一組曲線圖。具體實施方式最佳模式在繼續研究填充劑(醫藥填充劑或生物注射用支架)和藥物載體的同時，本專利技術的專利技術人證實，通過向生物聚合物中引入不同的點擊化學官能團，并通過點擊化學反應使官能團化學交聯，可以制備易于制備并且具有優異的生物可持續性的水凝膠，從而完成了本專利技術。在下文中，將詳細描述本專利技術。本專利技術提供了一種注射用組合物，包括：包含其中引入有第一點擊化學官能團的的第一生物聚合物的第一液體和包含其中引入有第二點擊化學官能團的第二生物聚合物的第二液體，其中，第一點擊化學官能團和第二點擊化學官能團是可化學連接的。注射用組合物是用于簡單地制備注射用水凝膠的組合物，并且第一液體和第二液體可以在雙注射器中以彼此分離的狀態存在，然后可以被混合。當混合時，注射用組合物中的第一點擊化學官能團和第二點擊化學官能團可通過點擊化學反應形成特定的交聯鍵，從而以注射用水凝膠的形式制備。水凝膠是使用水作為分散介質的凝膠，并且該凝膠是這種狀態：在該狀態溶膠失去流動性并被固化且分散相的溶解度降低，從而通過鍵形成網絡結構并且分散介質被包含在其中。第一點擊化學官能團包括選自炔基、環氧基，丙烯酰基和四嗪基中的一種或多種，第二點擊化學官能團可以包括選自疊氮基、巰基、氨基和環辛烯基的一種或多種。具體地，作為第本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種注射用組合物，包括：/n包含其中引入有第一點擊化學官能團的的第一生物聚合物的第一液體，和/n包含其中引入有第二點擊化學官能團的第二生物聚合物的第二液體，/n其中，所述第一點擊化學官能團和所述第二點擊化學官能團是可化學連接的。/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20190227 KR 10-2019-00230351.一種注射用組合物，包括：
包含其中引入有第一點擊化學官能團的的第一生物聚合物的第一液體，和
包含其中引入有第二點擊化學官能團的第二生物聚合物的第二液體，
其中，所述第一點擊化學官能團和所述第二點擊化學官能團是可化學連接的。


2.根據權利要求1所述的注射用組合物，其中，所述第一點擊化學官能團包含選自炔基、環氧基、丙烯酰基和四嗪基中的一種或多種，所述第二點擊化學官能團包含選自疊氮基、巰基、氨基和環辛烯基的一種或多種。


3.根據權利要求1所述的注射用組合物，其中，所述第一點擊化學官能團和所述第二點擊化學官能團的組合包含選自炔基和疊氮基；炔基和巰基；環氧基和氨基；環氧基和巰基；丙烯酰基和氨基；丙烯酰基和巰基；和四嗪和環辛烯的一種或多種。


4.根據權利要求1所述的注射用組合物，其中，所述第一生物聚合物和所述第二生物聚合物彼此相同或不同，并且各自獨立地包括選自透明質酸、小腸粘膜下組織、羧甲基纖維素、藻朊酸鹽、殼聚糖、普朗尼克、聚丙烯酰胺、聚(N-異丙基丙烯酰胺)和β-甘油磷酸酯的一種或多種。


5.根據權利要求1所述的注射用組合物，其中，所述第一液體和所述第二液體中另外包含藥物。


6.根據權利要求5所述的注射用組合物，其中，所述藥物包含抗癌劑，所述抗癌劑包含選自阿霉素、順鉑、紫杉醇、長春新堿、拓撲替康、多西他賽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、格列衛、卡鉑、道諾霉素、戊柔比星、氟他胺和吉西他濱的一種或多種；或包含胰島素或促胰島素肽的糖尿病治療劑。


7.根據權利要求1所述的注射用組合物，其中，相對于1摩爾的所述第一生物聚合物引入的第一點擊化學官能團的數量的范圍或相對于1摩爾的所述第二生物聚合物引入的第二點擊化學官能團的數量的范圍為100至2,000。


8.一種制備注射用水凝膠的方法，所述方法包括：
(a)通過向第一生物聚合物中添加包含第一點擊化學官能團的材料制備第一液體；
(b)通過向第二生物聚合物中添加包含第二點擊化學官能團的材料制備第二液體；以及
(c)使所述第一液體和所述第二液體反應以化學連接所述第一點擊化學官能團與所述第二點擊化學官能團。


9.根據權利要...

【專利技術屬性】
技術研發人員：金紋奭，樸昇勛，朱玹進，
申請(專利權)人：亞州大學校產學協力團，
類型：發明
國別省市：韓國;KR