含伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的組合物制造技術(shù)

本申請(qǐng)涉及含伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的組合物。本發(fā)明專利技術(shù)涉及含有以往作為慢性髓性白血病的治療劑使用的伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的藥物組合物及利用上述組合物來(lái)治療血管滲透性疾病的方法。本發(fā)明專利技術(shù)的用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的藥物組合物含有以往作為慢性髓性白血病的治療劑使用的伊馬替尼作為有效成分，提供了伊馬替尼的新用途的同時(shí)，能夠有效地治療或預(yù)防血管滲透性疾病，因此，能夠廣泛應(yīng)用于新的血管滲透性疾病的治療劑的開發(fā)。

A composition for the treatment or prevention of vascular osmotic diseases with imatinib or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.

This application involves a composition containing imatinib or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient for the treatment or prevention of vascular osmotic diseases. The invention relates to a past as the treatment of chronic myeloid leukemia agent imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of disease and vascular permeability by using the composition method to treat vascular permeability disease effective components. The invention of the pharmaceutical composition for the treatment or prevention of vascular permeability disorders with the past as the treatment of chronic myeloid leukemia agent using imatinib as effective components, provides a new use of imatinib, at the same time, can be effective for the treatment or prevention of vascular permeability disease, therefore, to develop a therapeutic agent widely used in the new vascular permeability disease.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
含伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的組合物本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2013年6月10日的申請(qǐng)?zhí)枮?01380032289.9(PCT申請(qǐng)?zhí)枺篜CT/KR2013/005068)、專利技術(shù)名稱為“含伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的組合物”的分案申請(qǐng)。
本專利技術(shù)涉及含有伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的組合物，更具體地，本專利技術(shù)涉及含有以往作為慢性髓性白血病的治療劑使用的伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的藥物組合物及利用上述組合物來(lái)治療血管滲透性疾病的方法。
技術(shù)介紹
血管是構(gòu)成人體的所有細(xì)胞的生存及正常功能的維持所必需的器官，特別是，構(gòu)成血管的最內(nèi)側(cè)的血管內(nèi)皮細(xì)胞由單層構(gòu)成，形成用于調(diào)節(jié)血液內(nèi)的蛋白質(zhì)、流體及電解質(zhì)滲漏到周邊組織的細(xì)胞性屏障。這種血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隔在正常血管中很窄而血管的滲透性低，但當(dāng)血管中浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞或因血管損傷導(dǎo)致低氧狀態(tài)時(shí)，各種細(xì)胞因子及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)之類的生長(zhǎng)因子的分泌會(huì)顯著地增加。特別是，VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、生存及移動(dòng)，以促進(jìn)新生血管的生成，同時(shí)使血管內(nèi)皮細(xì)胞間的間隔變得不穩(wěn)定，以顯著地提升血管滲透性。因此，通過VEGF過表達(dá)而形成的血管具有體液朝向周邊組織的滲漏增加的特征。過度的血管滲透性的增加會(huì)成為多種疾病的原因，特別是，視網(wǎng)膜(retina)或脈絡(luò)膜(choroid)中的過度的血管滲透性增加會(huì)促進(jìn)出血和黃斑水腫(macularedema)，從而作用為致命性的失明的最為常見的原因。作為具有這種發(fā)病機(jī)理的代表性的疾病有糖尿病性視網(wǎng)膜癥(diabeticretinopathy，DR)、糖尿病性黃斑水腫(diabeticmacularedema，DME)、老年性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration，AMD)、脈絡(luò)膜新生血管(choroidalneovascularization)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP：retinopathyofprematurity)等。黃斑水腫在糖尿病患者中的輕微的糖尿病性視網(wǎng)膜癥中以2～6％的頻度、在中度糖尿病性視網(wǎng)膜癥中以20～63％的頻度及在嚴(yán)重的糖尿病性視網(wǎng)膜癥中以70％以上的頻度發(fā)生，一旦在黃斑部位上發(fā)生水腫，其中約50％的患者上會(huì)出現(xiàn)視力下降。為了預(yù)防這種基于糖尿病的嚴(yán)重的視力下降及損失，嘗試有通過減少毛細(xì)管泄漏來(lái)治療及抑制黃斑水腫的方法，報(bào)告了在抑制了用于增加血管滲透性的VEGF的活性的情況下，顯示出抑制血管水腫的效果。這種抑制VEGF的活性的方法有：通過使用與VEGF直接結(jié)合的抗體(貝伐單抗(Bevacizumab)、蘭尼單抗(Ranibizumab)等)來(lái)抑制VEGF受體的活性以減少血管滲透性的方法，通過使用用于誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密結(jié)合(tightjuction)分子的向細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)吞(endocytosis)的PKC(蛋白激酶C(proteinkinaseC))的抑制劑(魯伯斯塔(ruboxistaurin)等)來(lái)抑制黃斑水腫的方法，同時(shí)抑制用于參與VEGF和VEGF受體的信號(hào)傳遞途徑并增加視網(wǎng)膜血管滲透性的Src(可溶性酪氨酸激酶(solubletyrosinekinase))和VEGF受體的方法等。但是，目前為止的大部分的關(guān)于血管新生及血管滲透性調(diào)節(jié)的研究仍局限于VEGF或VEGF受體，大部分集中于上述基因的抑制劑的開發(fā)，因此，關(guān)于血管新生及血管滲透性調(diào)節(jié)的研究處于欠缺的狀況。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的專利技術(shù)人為了找到眼部疾病中的血管滲透性疾病的治療物質(zhì)而不斷努力的結(jié)果，確認(rèn)了以往作為慢性髓性白血病的治療劑使用的伊馬替尼(imatinib)或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠減少血管滲透性，從而可將伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為血管滲透性疾病的治療劑使用，從而完成了本專利技術(shù)。本專利技術(shù)的一個(gè)目的在于提供一種用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的組合物，其中，含有伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。本專利技術(shù)的另一目的在于提供一種利用上述組合物來(lái)治療血管滲透性疾病的方法。本專利技術(shù)的用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的藥物組合物含有以往作為慢性髓性白血病的治療劑使用的伊馬替尼作為有效成分，提供了伊馬替尼的新用途的同時(shí)，能夠有效地治療或預(yù)防血管滲透性疾病，因此，能夠廣泛應(yīng)用于新的血管滲透性疾病的治療劑的開發(fā)。附圖說明圖1是表示以誘導(dǎo)了作為血管滲透性增加疾病模型的糖尿病性視網(wǎng)膜癥的大鼠為對(duì)象，確認(rèn)了甲磺酸伊馬替尼的治療效果的結(jié)果的照片及圖表，(A)是表示與甲磺酸伊馬替尼的處理濃度對(duì)應(yīng)的血管滲透性改善效果的照片，(B)是表示與甲磺酸伊馬替尼的處理濃度對(duì)應(yīng)的血管滲透性改善效果的圖表。具體實(shí)施方式作為用于實(shí)現(xiàn)上述目的的一個(gè)實(shí)施方式，本專利技術(shù)提供一種含有伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的藥物組合物。本專利技術(shù)的專利技術(shù)人為了在眼部疾病中找到血管滲透性相關(guān)疾病的治療物質(zhì)而進(jìn)行多種研究的過程中，注意到作為慢性髓性白血病的治療劑使用的伊馬替尼(imatinib)的新用途。根據(jù)目前所知的情況來(lái)說，上述伊馬替尼對(duì)于血管滲透性相關(guān)疾病的治療效果尚未被人所知，但是報(bào)告有其除了通常所知的慢性髓性白血病以外，對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、病毒性肝炎等多種疾病顯示出治療效果，因此，預(yù)測(cè)出其對(duì)于上述血管滲透性相關(guān)疾病也會(huì)具有顯示出一定水平的治療效果的可能性。鑒于此，對(duì)通過注射STZ而誘導(dǎo)了作為血管滲透性增加疾病模型的糖尿病性視網(wǎng)膜癥的大鼠，將伊馬替尼進(jìn)行給藥，并確認(rèn)其效果的結(jié)果，確認(rèn)了通過注射STZ而顯示出的血管滲透性隨著伊馬替尼的給藥而顯著地減少，從而證實(shí)了上述伊馬替尼顯示出治療或預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜癥等血管滲透性疾病的效果。因此，本專利技術(shù)中提供的伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠作為用于預(yù)防或治療血管滲透性相關(guān)疾病的藥物組合物的有效成分而使用。本專利技術(shù)的用語(yǔ)“伊馬替尼(imatinib)”指的是化學(xué)上由4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]-benzamide)表示的化合物。上述伊馬替尼結(jié)合于由Bcr-Abl基因誘導(dǎo)表達(dá)的酪氨酸激酶的ATP結(jié)合部位，特異性地抑制酪氨酸激酶的活性，從而被認(rèn)知為治療慢性髓性白血病的治療劑，作為其藥學(xué)上可接受的鹽的一種的甲磺酸伊馬替尼以稱為格列衛(wèi)(GleevecTM，NovartisPharmaceuticals，美國(guó))的商品名進(jìn)行有銷售。并且，已知對(duì)于來(lái)自血小板的生長(zhǎng)因子受體β(PDGF-β)、Akt(蛋白質(zhì)激酶B)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1和2(ERK1和ERK2)、c-kit等其它種類的酪氨酸激酶也顯示出抑制效果。已知上述伊馬替尼除了慢性髓性白血病以外，對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(WO03/063844)、病毒性肝炎(WO2005/117本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的組合物，其中，包含伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，所述伊馬替尼為4?[(4?甲基?1?哌嗪基)甲基]?N?[4?甲基?3?[[4?(3?吡啶基)?2?嘧啶基]氨基]苯基]?苯甲酰胺。

【技術(shù)特征摘要】
2012.06.18 KR 10-2012-00651931.一種用于治療或預(yù)防血管滲透性疾病的組合物，其中，包含伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，所述伊馬替尼為4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，伊馬替尼的藥學(xué)上可接受的鹽為甲磺酸伊馬替尼。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述血管滲透性疾病選自脈絡(luò)膜新生血管、青光眼性視網(wǎng)膜色素變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變即ROP、糖尿病性黃斑水腫即DME、老年性黃斑變性、青光眼、角膜營(yíng)養(yǎng)不良癥、視網(wǎng)膜劈裂癥、斯特格氏病、常染色體顯性玻璃膜疣、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、貝斯特氏黃斑營(yíng)養(yǎng)不...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐源希，金知娟，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：亞州大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：韓國(guó),KR