治療性納米顆粒制造技術

本文公開了一種組合物，所述組合物包含平均直徑小于400納米的多個脂質體，其中，所述多個脂質體包含：第一脂質或磷脂；用聚合物衍生的第二脂質或磷脂；能夠穩定所述脂質體的位阻大體積賦形劑；用由整合素靶向成分封端的聚合物衍生的第三脂質或磷脂；用結合對比增強劑的基團衍生的第四脂質或磷脂或DSPE，其中，所述多個脂質體任選地包封由一種或多種生物活性劑組成的有效載荷成分。

Therapeutic nanoparticles

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】治療性納米顆粒關于聯邦政府贊助的研究或開發的聲明不適用。
本專利技術大體上涉及醫學應用中的納米
具體而言，本專利技術涉及用于病狀的診斷和治療的靶向納米顆粒。
技術介紹
在數種病狀的診斷和治療中，監測有效載荷并將其遞送至活化的免疫細胞是至關重要的過程。例如，在動脈粥樣硬化斑塊中，已知活化的巨噬細胞的高的廣泛性與斑塊成熟度和易感性潛能有關。靶向此類巨噬細胞的顯像納米顆粒被認為是識別斑塊的方法。對斑塊中的其它免疫細胞進行顯像將大大提高該方法的靈敏度和潛在的特異性。公認的是腫瘤轉移了腫瘤相關免疫細胞的功能以使腫瘤細胞能夠逃逸。癌癥免疫療法領域的關鍵目標是監測腫瘤內免疫細胞廣泛性(以此作為治療功效的標準)的能力。持續需要開發有效的靶向方法和系統，以用于各種疾病的改善的診斷和治療。
技術實現思路
本文描述了具有下式的化合物或整合素靶向劑，所述化合物或整合素靶向劑包括其光學異構體和藥學上可接受的鹽：其中，在每次出現時，R1獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、低級烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羥烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、雜環基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、-N(C1-C3烷基)SO2(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)SO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛(carboxaldehyde)、羧胺(carboxamide)、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基雜環基、雜環基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、OCF2、OCH2CF3、脂肪族酰基、O(環烷基烷基)、O(芳烷基)、-SO2(1-吡咯烷基)、SO2(1-哌啶基)、哌啶基、吡咯烷基和-C(O)NH(芐基)基團；Z為N或CR2；當存在時，R2和R3各自獨立地選自于由以下所組成的組：氫、鹵素、低級烷基、低級烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羥烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、雜環基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛、羧胺、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基雜環基、雜環基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基和-C(O)NH(芐基)基團；并且其中，當存在時，R2可與R3一起形成環；在每次出現時，R4獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、低級烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羥烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、雜環基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、羥基烷氧基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛、羧胺、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基雜環基、雜環基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、O(鹵代烷基)、O(環烷基)、O(環烷基烷基)、哌啶基、吡咯烷基和-C(O)NH(芐基)基團；R1、R2、R3和R4獨立地未被取代或被至少一個供電子基團或吸電子基團取代；在每次出現時，R5獨立地選自于由烷基或烯基基團所組成的C7-C21鏈；在每次出現時，m和p獨立地為0-5的整數；L1為3-14個原子的鏈，所述鏈包含-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)2-的任何組合；X選自于由以下所組成的組：s為1-2的整數；L2為-(CH2CH2O)n-鏈，其中n為7-115的整數；以及Y為(CH2)q，其中q為0-2的整數；其中，所述化合物具有2000-7000的平均分子量。在一個實施方式中，所述化合物具有下式：其中，在每次出現時，R1獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、烷氧基、硫代烷氧基，羥烷基、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、烷氧基烷基、烷基氨基、環烷基、芳烷基，-SO2(烷基)、-OCF2、脂肪族酰基、-OCH2CF3、烷氧基烷氧基、-O(環烷基烷基)、-O(芳烷基)、-SO2(1-吡咯烷基)、-SO2(1-哌啶基)、哌啶基和吡咯烷基基團，其中R1各自獨立地未被取代或被至少一個供電子基或吸電子基團取代；Z為N或CR2；當存在時，R2和R3各自獨立地選自于由氫、鹵素和低級烷基基團所組成的組；并且其中，當存在時，R2可與R3一起形成環，并且其中，當存在時，R2和R3各自獨立地未被取代或被至少一個供電子基團或吸電子基團取代；在每次出現時，R4獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥烷基、羥基烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、環烷基、芳基、磺酰氨基、O(鹵代烷基)、O(環烷基)、O(環烷基烷基)、哌啶基和吡咯烷基基團，其中，R4本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種具有下式的化合物或整合素靶向劑，所述化合物或整合素靶向劑包括其光學異構體和藥學上可接受的鹽：/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20170428 US 62/491,3491.一種具有下式的化合物或整合素靶向劑，所述化合物或整合素靶向劑包括其光學異構體和藥學上可接受的鹽：



其中，
在每次出現時，R1獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、低級烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羥烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、雜環基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、-N(C1-C3烷基)SO2(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)SO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛、羧胺、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基雜環基、雜環基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、OCF2、OCH2CF3、脂肪族酰基、O(環烷基烷基)、O(芳烷基)、-SO2(1-吡咯烷基)、SO2(1-哌啶基)、哌啶基、吡咯烷基和-C(O)NH(芐基)基團；
Z為N或CR2；
當存在時，R2和R3各自獨立地選自于由以下所組成的組：氫、鹵素、低級烷基、低級烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羥烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、雜環基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛、羧胺、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基雜環基、雜環基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基和-C(O)NH(芐基)基團；并且其中，當存在時，R2可與R3一起形成環；
在每次出現時，R4獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、低級烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羥烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、雜環基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、羧醛、羧胺、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基雜環基、雜環基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、O(鹵代烷基)、O(環烷基)、O(環烷基烷基)、哌啶基、吡咯烷基和-C(O)NH(芐基)基團；
R1、R2、R3和R4獨立地未被取代或被至少一個供電子基團或吸電子基團取代；
在每次出現時，R5獨立地選自于由烷基或烯基基團所組成的C7-C21鏈；
在每次出現時，m和p獨立地為0-5的整數；
L1為3-14個原子的鏈，所述鏈包含-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)2-的任何組合；
X選自于由以下所組成的組：
s為1-2的整數；
L2為-(CH2CH2O)n-鏈，其中n為7-115的整數；以及
Y為(CH2)q，其中q為0-2的整數；以及
其中，所述化合物具有2000-7000的平均分子量。


2.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：



其中，
在每次出現時，R1獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥烷基、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、烷氧基烷基、烷基氨基、環烷基、芳烷基、-SO2(烷基)、-OCF2、脂肪族酰基、-OCH2CF3、烷氧基烷氧基、-O(環烷基烷基)、-O(芳烷基)、-SO2(1-吡咯烷基)、-SO2(1-哌啶基)、哌啶基和吡咯烷基基團，其中R1各自獨立地未被取代或被至少一個供電子基或吸電子基團取代；
Z為N或CR2；
當存在時，R2和R3各自獨立地選自于由氫、鹵素和低級烷基基團所組成的組；并且其中，當存在時，R2可與R3一起形成環，并且其中，當存在時，R2和R3各自獨立地未被取代或被至少一個供電子基團或吸電子基團取代；
在每次出現時，R4獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥烷基、羥基烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、環烷基、芳基、磺酰氨基、O(鹵代烷基)、O(環烷基)、O(環烷基烷基)、哌啶基和吡咯烷基基團，其中，R4各自獨立地未被取代或被至少一個供電子基團或吸電子基團取代；
在每次出現時，R5獨立地選自于由烷基或烯基基團所組成的C7-C21鏈；
在每次出現時，m和p獨立地為0-5的整數；
L1為3-14個原子的鏈，所述鏈包含-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)2-的任何組合；
X選自于由以下所組成的組：
s為1-2的整數；
L2為-(CH2CH2O)n-鏈，其中，n為38-115的整數；以及
Y為(CH2)q，其中，q為0-2的整數。


3.如權利要求2所述的化合物，其中，R5各自為(CH2)rCH3，其中，r為10-20。


4.如權利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：



其中，n為38-115的整數。


5.如權利要求4所述的化合物，其中，所述L1為1,8-(3,6-二氧雜)辛-二-基基團、1,5-(3-氧雜)戊-二-基基團或C3-C12烷-二-基基團。


6.如權利要求5所述的化合物，所述化合物具有下式：



其中，R6各自獨立地選自于由氫、低級烷基和羥烷基所組成的組；其中，m和p獨立地為0-4的整數。


7.如權利要求6所述的化合物，所述化合物具有下式：





8.如權利要求6所述的化合物，所述化合物具有下式：





9.如權利要求6所述的化合物，所述化合物具有下式：





10.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，所述化合物使得MRI圖像能夠任選地在1特斯拉場強下生成。


11.一種包含多個脂質體的組合物，所述脂質體包含：
第一脂質或磷脂；
用聚合物衍生的第二脂質或磷脂；
能夠穩定所述脂質體的位阻大體積賦形劑；
用由整合素靶向成分封端的聚合物衍生的第三脂質或磷脂；以及
任選地，用結合對比增強劑的基團衍生的第四脂質或磷脂或DSPE，
其中，所述多個脂質體任選地包封由一種或多種生物活性劑、羅丹明、DHPE或碘對比劑所組成的有效載荷成分；
其中，所述多個脂質體的平均直徑小于400納米。


12.如權利要求11所述的組合物，其中，所述第一脂質或磷脂包含DPPC或HSPC。


13.如權利要求11所述的組合物，其中，所述用聚合物衍生的第二脂質或磷脂包含mPEG(2000)-DSPE。


14.如權利要求11所述的組合物，其中，所述用由整合素靶向成分封端的聚合物衍生的第三脂質或磷脂為如權利要求1-9中任一項所述的化合物。


15.如權利要求11所述的組合物，其中，用結合非放射性對比增強劑的基團衍生的第四脂質或磷脂為Gd-DTPA-BSA或Gd-DOTA-DSPE。


16.如權利要求11所述的組合物，其中，所述第一脂質或磷脂、所述用聚合物衍生的第二脂質或磷脂、所述能夠穩定所述脂質體的位阻大體積賦形劑、以及所述用結合非放射性對比增強劑的基團衍生的第四脂質或磷脂以約30-32:3:40:25的摩爾比存在。


17.如權利要求16所述的組合物，其中，所述用由整合素靶向成分封端的聚合物衍生的脂質或磷脂由0.05％-2.0％(摩爾百分比)的如權利要求1-9中任一項所述的化合物組成。


18.如權利要求11所述的組合物，其中，所述生物活性劑包括阿霉素、紫杉醇、道諾霉素、長春新堿、維甲酸、順鉑、安那霉素、長春瑞濱、鹽酸伊立替康或氟尿苷。


19.如權利要求11所述的組合物，其中，所述脂質體的平均直徑為約150nm。


20.如權利要求11所述的組合物，其中，所述脂質體的平均直徑小于250nm。


21.如權利要求11所述的組合物，其中，所述生物活性劑包括選自于由以下所組成的組的至少一種：化學治療劑、基因、蛋白質、小分子和肽。


22.如權利要求11-21中任一項所述的組合物，其中，將所述組合物用于顯像模式中或用于藥物遞送。


23.如權利要求22所述的組合物，其中，所述顯像模式選自于由以下所組成的組：CT、微CT、乳房X線照相術、X射線、MRI、磁共振波譜學、生物發光顯像、超聲、光學顯像、光譜學、熒光光譜學、熒光顯像、近紅外光譜學和近紅外顯像。


24.如權利要求23所述的組合物，所述組合物使得MRI圖像能夠任選地在1特斯拉場強下生成。


25.一種生產脂質體的方法，所述方法包括：
將第一脂質或磷脂與用聚合物衍生的第二脂質或磷脂、用于穩定所述脂質體的位阻大體積賦形劑、用由整合素靶向成分封端的聚合物衍生的第三脂質或磷脂以及任選地能夠結合非放射性對比劑的第四脂質或磷脂或DSPE組合，以及
擠出，以形成小于400nm的顆粒。


26.如權利要求25所述的方法，其中，所述脂質體包含對比增強劑。


27.如權利要求25所述的方法，其中，所述脂質體包封了由一種或多種生物活性劑組成的有效載荷成分。


28.如權利要求25所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有2000-7000的分子量，包括其光學異構體和藥學上可接受的鹽，并且具有下式：



其中，
在每次出現時，R1獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、低級烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羥烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、雜環基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、-N(C1-C3烷基)SO2(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)SO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛、羧胺、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基雜環基、雜環基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、OCF2、OCH2CF3、脂肪族酰基、O(環烷基烷基)、O(芳烷基)、-SO2(1-吡咯烷基)、SO2(1-哌啶基)、哌啶基、吡咯烷基和-C(O)NH(芐基)基團；
Z為N或CR2；
當存在時，R2和R3各自獨立地選自于由以下所組成的組：氫、鹵素、低級烷基、低級烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羥烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、雜環基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛、羧胺、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基雜環基、雜環基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基和-C(O)NH(芐基)基團；并且其中，當存在時，R2可與R3一起形成環；
在每次出現時，R4獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、低級烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羥烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、雜環基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、羧醛、羧胺、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基雜環基、雜環基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、O(鹵代烷基)、O(環烷基)、O(環烷基烷基)、哌啶基、吡咯烷基和-C(O)NH(芐基)基團；
R1、R2、R3和R4獨立地未被取代或被至少一個供電子基團或吸電子基團取代；
在每次出現時，R5獨立地選自于由烷基或烯基基團所組成的C7-C21鏈；
在每次出現時，m和p獨立地為0-5的整數；
L1為3-14個原子的鏈，所述鏈包含-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)2-的任何組合；
X選自于由以下所組成的組：
s為1-2的整數；
L2為-(CH2CH2O)n-鏈，其中，n為7-115的整數；以及
Y為(CH2)q，其中，q為0-2的整數。


29.如權利要求28所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有下式：



其中，
在每次出現時，R1獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥烷基、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、烷氧基烷基、烷基氨基、環烷基、芳烷基、-SO2(烷基)、-OCF2、脂肪族酰基、-OCH2CF3、烷氧基烷氧基、-O(環烷基烷基)、-O(芳烷基)、-SO2(1-吡咯烷基)、-SO2(1-哌啶基)、哌啶基和吡咯烷基基團，其中，R1各自獨立地未被取代或被至少一個供電子基或吸電子基團取代；
Z為N或CR2；
當存在時，R2和R3各自獨立地選自于由氫、鹵素和低級烷基基團所組成的組；并且其中，當存在時，R2可與R3一起形成環，并且其中，當存在時，R2和R3各自獨立地未被取代或被至少一個供電子基團或吸電子基團取代；
在每次出現時，R4獨立地選自于由以下所組成的組：鹵素、低級烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥烷基、羥基烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、環烷基、芳基、磺酰氨基、O(鹵代烷基)、O(環烷基)、O(環烷基烷基)、哌啶基和吡咯烷基基團，其中，R4各自獨立地未被取代或被至少一個供電子基團或吸電子基團取代；
在每次出現時，R5獨立地選自于由烷基或烯基基團所組成的C7-C21鏈；
在每次出現時，m和p獨立地為0-5的整數；
L1為3-14個原子的鏈，所述鏈包含-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)2-的任何組合；
X選自于由以下所組成的組：
s為1-2的整數；
L2為-(CH2CH2O)n-鏈，其中，n為38-115的整數；以及
Y為(CH2)q，其中，q為0-2的整數。


30.如權利要求29所述的方法，其中，R5各自為(CH2)rCH3，其中，r為10-20。


31.如權利要求30所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有下式：



其中，n為38-115的整數。


32.如權利要求31所述的方法，其中，所述L1為1,8-(3,6-二氧雜)辛-二-基基團、1,5-(3-氧雜)戊-二-基基團或C3-C12烷-二-基基團。


33.如權利要求32所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有下式：



其中，R6各自獨立地選自于由氫、低級烷基和羥烷基所組成的組；其中，m和p各自獨立地為0-4的整數。


34.如權利要求33所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有如下結構：





35.如權利要求33所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有如下結構：





36.如權利要求33所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有下式：

【專利技術屬性】
技術研發人員：達倫·伍德賽德，彼得·范德斯利克，羅伯特·馬科特，羅納德·比迪格，理查德·狄克遜，詹姆斯·T·威爾森，安南特·安娜布拉加達，埃里克·塔尼福，
申請(專利權)人：德克薩斯州兒童醫院，德克薩斯心臟研究所，
類型：發明
國別省市：美國;US