本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種頭孢克肟晶體、其制備方法及含有該晶體的片劑組合物。所述的頭孢克肟晶體能夠顯著改善其穩(wěn)定性及溶解性。所述頭孢克肟片劑組合物片芯由如下成分制備而成：頭孢克肟晶體35～65份、淀粉17～29份、羥丙纖維素3～6份、羧甲淀粉鈉3～5份、微晶纖維素7份～13.5份、淀粉鈉0.3份～0.7份、硬脂酸鎂0.3～0.7份。本發(fā)明專利技術(shù)所制備的頭孢克肟片劑組合為穩(wěn)定性好，有效成分含量穩(wěn)定，是一種理想的頭孢克肟制劑。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物制劑
，特別涉及一種頭孢克肟晶體、其制備方法及含有該晶體的片劑組合物。
技術(shù)介紹
頭孢克肟(Cefixime)是日本開發(fā)的第三代口服頭孢菌素，主要通過破壞細菌細胞壁的合成而產(chǎn)生殺菌作用。頭孢克肟對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有較廣泛的抗菌作用，對流感嗜血桿菌和產(chǎn)酶淋球菌的抗菌活性強于頭孢克洛，對大腸桿菌、肺炎桿菌和粘質(zhì)沙雷菌引起的小鼠致死性感染的保護作用明顯優(yōu)于其他口服頭孢類抗生素；頭孢克肟對 β -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，血藥濃度持久，血漿半衰期長，故頭孢克肟可每日服用1 2次，服用方便；頭孢克肟口服有效，無味無臭，在肺、膽、泌尿道等組織中濃度較高，主要用于治療上、下呼吸道感染，膽道感染、泌尿道感染及急性淋菌性尿道炎以及耳、鼻、喉感染，有效率較高。現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種頭孢克肟制劑，如公開號CN 101401810A公開了一種頭孢克肟分散片的處方及其制備方法，處方為“每片含頭孢克肟25 250mg，淀粉0 200mg， 微晶纖維素0 200mg，低取代羥丙纖維素0 200mg，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2 200mg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0 200mg，微粉硅膠0 15mg，硬脂酸鎂0. 1 20mg，十二烷基硫酸鈉 0 15mg，甜菊素0 15mg”，目前國內(nèi)使用的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉絕大部分依賴進口，價格較貴，會提高藥品的生產(chǎn)成本；十二烷基硫酸鈉質(zhì)輕，在生產(chǎn)過程中容易產(chǎn)生粉塵，該粉塵對眼及上呼吸道(如鼻腔)有一定的刺激性，因此對生產(chǎn)工人的健康有一定影響；所述的制備方法“滴加5%聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材”，其中“滴加” 多用于實驗室操作，難于在大生產(chǎn)中推廣應用；授權(quán)公開號CN 100417383C公開了一種頭孢克肟泡騰片及其制法，由于該處方含有了酸性化合物和堿性化合物，“泡騰片對濕氣敏感”，因而對濕度的控制較嚴格，生產(chǎn)過程中“相對濕度控制在20% 40%為宜”、“應貯存在密閉、防潮的包裝材料中；或貯存于襯以雙層聚乙烯的普通容器中，另放硅膠袋”。濕度控制在20% 40%和包裝的特殊防潮要求都會增加生產(chǎn)的成本，在南方一些潮濕天氣環(huán)境更難控制濕度在20% 40%，另外對操作工人的健康也有不好的影響；生產(chǎn)過程中單獨制粒和干法制粒也會增加生產(chǎn)成本。授權(quán)公開號CN 100411621C公開了一種頭孢克肟口腔崩解片及制法，由于該口腔崩解片所用輔料較多，導致主藥含量偏低，“頭孢克肟10% 20%”，這會導致片重過大和生產(chǎn)成本的增加。CN200910041187. 9提供一種頭孢克肟分散片及其制備方法，本專利技術(shù)要解決的技術(shù)問題是使頭孢克肟制劑具有較短的崩解時間、較好的溶出性能，同時具有較高的主藥含量， 降低生產(chǎn)成本，減少質(zhì)量檢測時間，減少生產(chǎn)環(huán)境的污染。上述頭孢克肟分散片每片含頭孢克肟40 420mg、淀粉0 lOOmg、預膠化淀粉0 250mg、甘露醇10 80mg、微晶纖維素 0 150mg、羧甲淀粉鈉10 60mg、聚維酮K302 20mg、硬脂酸鎂0. 4 10mg、甜菊素0 10mg、甜橙香精0 10mg。所述的頭孢克肟分散片的制備方法，由以下步驟組成(a)、按處方量稱取淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、10% 90%處方量的羧甲淀粉鈉，過篩， 混合均勻，得混粉；(b)、在乙醇水溶液中加入聚維酮K30、甜菊素，溶解得粘合劑溶液；(c)、 在步驟(a)混粉中加入步驟(b)中所得粘合劑溶液，濕法過篩制粒或快速攪拌制粒，干燥， 整粒；(d)、取所得的顆粒，加入頭孢克肟、剩余羧甲淀粉鈉、甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均勻； (e)、壓片。CN200810226599. 5公開了一種頭孢克肟分散片及其制備方法。先稱取頭孢克肟， 淀粉，微晶纖維素，部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，部分低取代一羥丙纖維素，混合均勻。滴加5%聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18 M目篩制粒。 濕顆粒于50 80°C條件下進行干燥，用18 M目篩整粒，加入剩余交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮， 剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，剩余低取代一羥丙纖維素，硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片，即得所需的頭孢克肟分散片。本專利技術(shù)的頭孢克肟分散片具有遇水迅速崩解、均勻分散，溶出度高，服用和攜帶方便的特點。所述的分散片每片含有頭孢克肟25 250mg，淀粉0 200mg， 微晶纖維素0 200mg，低取代羥丙纖維素0 200mg，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2 200mg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0 200mg，微粉硅膠0 15mg，硬脂酸鎂0. 1 20mg，十二烷基硫酸鈉 0 15mg，甜菊糖0 15mg。頭孢克肟在水中的溶解性能差，制成普通片劑溶出遲緩，起效慢。因此現(xiàn)有技術(shù)中普遍認為頭孢克肟做成分散片或崩解片更適宜。而分散片中應當用較多種類和較大用量的崩解劑，并普遍采用價格昂貴的進口崩解劑，導致成本增高，銷售價格居高不下，增大了廣大低收入群體用藥的經(jīng)濟負擔。輔料中普遍采用十二烷基硫酸鈉嚴重影響了生產(chǎn)的環(huán)境， 傷害了工人的身體健康。口腔崩解片傾向于使用較大量的輔料，在輔料用量較大的前提下無法避免主藥含量偏低的缺陷。此外由于頭孢克肟結(jié)構(gòu)上的β -內(nèi)酰胺環(huán)，在吸潮、受熱下易水解開環(huán)產(chǎn)生降解產(chǎn)物，而逐漸失效，有關(guān)物質(zhì)檢查不合格，氧化或者降解產(chǎn)物的產(chǎn)生也增加了臨床用藥的不良反應。因此，改善頭孢克肟的穩(wěn)定性具有重大意義。有鑒于此，特提出本專利技術(shù)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的第一目的在于提供一種頭孢克肟晶體，為了實現(xiàn)第一目的，本專利技術(shù)采用如下技術(shù)方案一種頭孢克肟晶體，所述的頭孢克肟晶體的熔點為215-217°c。所述頭孢克肟晶體使用粉末X射線衍射測定法測定，X-射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11.6°、14. 2°、15. 3°、17. 1°、19. 3°、20. 6°、21.5°、22. 9°、23. 6° 和 23. 8° 顯不。本領域技術(shù)人員知道，由于頭孢克肟不溶于水，因此，限制了頭孢克肟制劑在胃腸道的快速釋放和吸收速，此外，頭孢克肟結(jié)構(gòu)上的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在吸潮、受熱下易水解開環(huán)產(chǎn)生降解產(chǎn)物，而逐漸失效，導致的有效成分含量低，同時氧化或者降解產(chǎn)物的產(chǎn)生也增加了臨床用藥的不良反應等多種缺陷。現(xiàn)有技術(shù)主要通過改變頭孢克肟劑型和制備方法來解決上述問題。如將頭孢克肟做成分散片、泡騰片等速釋劑型，通過使用大量的輔料(崩解劑)促進其崩解，達到合格的溶出度，或者采用直壓法制片，避免頭孢克肟在濕法造粒過程中出現(xiàn)的水解等問題。采用上述技術(shù)方案雖然一定程度上能夠改善頭孢克肟溶出度和穩(wěn)定性，但效果不明顯。將頭孢克肟制備成分散片或者泡騰片雖有助于頭孢克肟的快速釋放，但由于現(xiàn)有技術(shù)中采用的都是濕法造粒的制備方法，因此，無法克服頭孢克肟本身穩(wěn)定性差的缺陷。而即使采用直接壓片法來制備頭孢克肟分散片或泡騰片，由于頭孢克肟的流動性差，也難以制備出質(zhì)量合格的頭孢克肟片。有鑒于此，專利技術(shù)人在對頭孢克肟制劑進行了長期的大量研究后，意外的發(fā)現(xiàn)將頭孢克肟制備成某種晶體后，其在水中的溶解度能夠顯著提高，更重要的，即使是采用濕法造粒，也能維持非常好的穩(wěn)定性，有效解決了現(xiàn)有頭孢克肟制劑出現(xiàn)的各種問題，獲得了意想不到的技術(shù)效果。本專利技術(shù)所采用的頭孢克肟晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
１．一種頭孢克肟晶體，其特征在于，所述的頭孢克肟晶體的熔點為２１５－２１７℃。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種頭孢克肟晶體，其特征在于，所述的頭孢克肟晶體的熔點為215-217 。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克肟晶體，其特征在于所述頭孢克肟晶體使用粉末 X射線衍射測定法測定，X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為11.6°、14.2°、15.3°、 17. 1° ,19. 3° ,20. 6° ,21. 5° ,22. 9° ,23. 6° 和 23. 8° 顯示。3.權(quán)利要求1或2所述的頭孢克肟晶體的制備方法，其特征在于所述的頭孢克肟晶體采用如下方法制備而成(1)將頭孢克肟溶于四氫呋喃中，得到濃度為0.04-0. 16g/ml的頭孢克肟四氫呋喃溶液；(2)在攪拌下向頭孢克肟的四氫呋喃溶液中滴加純凈水，至溶液出現(xiàn)渾濁，維持溶液的溫度為25-350C ；(3)在攪拌下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液；(4)靜置，在10-15°C下養(yǎng)晶，過濾，濾餅用60-70%的乙醇溶液洗滌，真空干燥得頭孢克肟晶體。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2中的攪拌速度為 160-200r/min，所述步驟3中的攪拌速度為60_90r/min ；流加速度為10_15ml/min。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 18-5 11，所述混合液與四氫呋喃的體積比為2 3-4 3。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的靜置養(yǎng)晶為在10-15°C下養(yǎng)晶 3-5小時。7.一種含有權(quán)利要求1或2所述的頭孢克肟晶體或權(quán)利要求3-6任一項所述制備方法制得的頭孢克肟晶體的頭孢克肟片劑組合物，其特征在于所述頭孢克肟片劑組合物片芯由如下成分制備而成頭孢克肟晶體35 65份、淀粉17 四份、羥丙纖維素3 6份、 ...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉文文，韓風生，高菲菲，
申請(專利權(quán))人：山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：37
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