本發明專利技術涉及基于脂質?順磁金屬離子螯合物的新化學實體。該化合物的脂質部分嵌入脂質體的膜中。本發明專利技術的化合物特別用作磁共振成像的順磁造影劑。出人意料地發現，脂質體造影劑在施用到妊娠對象時基本上不會穿過胎盤屏障進入胎兒的脈管系統。這些新型化合物可用于診斷妊娠和非妊娠對象的病癥和疾病。本發明專利技術還涉及包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物的用途。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于T1-MRI的新型脂質體釓(Gd)造影劑“NMRX”說明書本申請要求2016年9月16日提交的美國臨時專利申請序列號62/395836的優先權權益，其通過引用整體并入本文。
以下涉及醫學領域、婦產科學領域、醫學成像領域和相關領域。專利技術背景胎盤和臍帶對于胎兒的正常生長以及營養物質和氣體的輸送至關重要。與胎盤功能異常有關的幾種情況包括胎兒生長異常、死產、先兆子癇和早產(Haws等人,BMCPregnancyandChildbirth9增刊1,S5(2009)；和Smith,G.C.和Fretts,R.C.Lancet370(9600):1715-1725(2007))。目前包括超聲斷層掃描(UST)技術和胎兒心率監測在內的體內胎兒監護方法已證明了對不良妊娠結局具有低敏感性和高假陽性率(Grivell等人,TheCochraneDatabaseofSystematicReviews,1:CD007113(2009))。如今，胎盤的成像面臨許多限制。胎兒輻射暴露問題使得不能進行核成像和CT。因此，超聲和磁共振(MR)是目前僅有的可行選擇。Herzca等人(美國專利申請公開第20110288399號)公開了一種用于檢測胎盤鈣化的方法。該方法包括使用超短回波時間(UTE)脈沖序列獲取胎盤的至少一個磁共振圖像；處理所述至少一個磁共振圖像以產生表明胎盤鈣化的信息。已經將磁共振成像(MRI)和近紅外光譜(NIRS)以實驗的方式用于評估氧合作用，但是，這些方法存在局限性(Kakogawa等人,AmericanJournalofPerinatology,27(6):463-468(2010)；Kakogawa等人,AmericanJournalofPerinatology,24(3):161-166(2007)；Elsayes等人,Radiographics:areviewpublicationoftheRadiologicalSocietyofNorthAmerica,Inc.29(5):371-1391(2009))。這些技術無法提供關于胎盤組織發育、血流流向和組織完整性和功能的可靠信息，這些信息對胎盤發育以及例如先兆子癇和宮內生長受限(IUGR)等病癥的發展具有重要意義(Tache等人,StemCellsandDevelopment(2013)；Kakogawa等人,AmericanJournalofPerinatology,27(1):25-29(2010))。已知胎盤發育和功能異常導致妊娠的許多主要異常病理學，包括自發性早產、胎兒生長受限和先兆子癇，并且在過去的五十年中發生率顯著增加。例如，侵入性胎盤及其相關病癥(植入性胎盤、穿透性胎盤)增加了8倍，從20世紀70年代的每4000個分娩中存在1例增加到過去十年中每500個分娩中存在1例。特征是胎盤侵入子宮壁的程度越來越高，目前在已知危險因素的情況下，這些病癥通過超聲來診斷或特殊病例借由MRI來診斷。然而，檢測的靈敏度總體上<80％，并且雖然特異性通常很高(>90％)，但仍然有很大一部分病例未檢測到，而僅在分娩時才發現。標準治療是強制性剖腹產手術，其后通常進行子宮切除術。如果未被發現，胎盤則不能與產后子宮分離，從而導致大量產科出血。即使有計劃的剖腹產，ACOG報告顯示，高達90％的侵入性胎盤患者需要大量輸血，且母體死亡率高達7％。間接的組織學發現強烈地預測母親在隨后的妊娠中會發生相同的病癥。安全地表征侵入性胎盤、胎盤穿透性以及胎盤在體內分子分布的方法長期來看可以極大地增強我們研究和治療胎盤功能障礙的能力。造影劑是明顯的選擇，但是由于擔心胎兒暴露于造影劑，T1-MR中采用Gd造影劑通常是不適合的。已經嘗試了用于T2-MRI的氧化鐵納米顆粒，但它也穿透了胎盤屏障。缺乏可接受的MRI造影劑極大地限制了胎盤MR成像可以實現的效果。DiBona,K.R.等人SurfacechargeanddosagedependentpotentialdevelopmentaltoxicityandbiodistributionofironoxidenanoparticlesinpregnantCD-1mice.Reprod.Toxicol.50,36–42(2014)；和Kulvietis,V.等人Transportofnanoparticlesthroughtheplacentalbarrier.TohokuJ.Exp.Med.225,225–234(2011).因此，本領域需要評估體內胎盤發育和功能的改善方法。特別地，需要成本效益好的造影劑，其可用于當前的磁共振成像方法，以實時評估發育中的胎盤和臍帶。本專利技術滿足了本領域長期以來的需要和期望。
技術實現思路
在各種實施方案中，本專利技術提供了順磁納米顆粒，例如脂質體造影劑，其在妊娠對象的診斷成像研究中具有有益特性。造影劑用于表征胎盤的方法，包括用于研究正常胎盤和胎盤異常病理情況下胎盤灌注與分子譜的方法。由于擔心胎兒暴露于造影劑，造影增強的MRI和MR分子成像的廣泛效用尚未被用于此類應用。本專利技術的生物相容的、基本上無毒的造影劑減輕了這些顧慮。本專利技術的示例性造影劑包括在螯合劑(例如，大環螯合劑)和順磁金屬離子例如Gd(III)之間形成的順磁金屬螯合物。順磁金屬螯合物通過與螯合劑綴合的脂質部分摻入脂質體膜中。當施用到妊娠對象時，本專利技術的造影劑主要保持限制在母體脈管系統內；造影劑不會很大程度地通過胎盤進入胎兒的脈管系統。這是首次可以獲得妊娠對象的造影增強圖像，并使用該方式評估胎盤的發育和活力，同時不存在造影劑分散到胎兒脈管系統中的顯著風險。本專利技術的造影劑分布并保持限制在母體脈管系統內的能力主要是由于含有順磁金屬離子螯合物的脂質體。脂質體是囊泡結構，通常由包圍水性核心的兩親性分子例如磷脂的雙層膜構成。各種類型脂質體的直徑和形態在本領域中是已知的。(D.Drummond等人,J.Pharm.Sci.,(2008)97(11):4696-4740,PMID10581328)。試劑提供卓越的血池造影，可實現微小血管和血管滲漏的可視化。示例性試劑能夠容易地檢測到小至約100供卓直徑的血管。因此，NMRX使得能夠在整個妊娠期間對子宮脈管系統進行詳細研究。從下面的詳細描述中，本專利技術的其他實施方案、目的和優點將顯而易見。附圖說明圖1、示例性NMRX納米顆粒呈現出穩定的脂質體納米顆粒中的釓，該脂質體納米顆粒具有非常低的穿過胎盤膜的穿透性，從而最小化或消除對胎兒的毒性。圖2、本專利技術的示例性脂質-螯合物綴合物的合成途徑。圖3A、用新型PEG-Gd綴合物配制的納米顆粒顯示出優于現有構建體的弛豫率。圖3B、用新型PEG-Gd綴合物配制的納米顆粒顯示出優于現有構建體的弛豫率。圖4、體外試驗未顯示出統計學上顯著量的NMRX攜帶的Gd穿過胎盤膜從母體側到胎兒側。圖5A至圖5E、通過MRI進行的體內試驗表明，NMRX易于進入胎盤，但不會穿過到胎兒。圖6、組織分析未證實統計學上顯著量的NMRXGd到達胎兒組織。圖7、脂質體-Gd在造影后T1加權和T2加權圖像中引起信號強度變化。在T1w-GRE圖像中，在胎盤中觀察到由于T1縮短引起的信號增強。圖8A、T1w本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種根據式I的化合物：R
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2016.09.16 US 62/395,8361.一種根據式I的化合物：R1-L1-X1-(CH2CH2O(CH2CH2O)nCH2CH2)-X2-L2-R2(I)其中R1是磷脂；L1和L2是獨立地選自鍵、經取代的烷基或未經取代的烷基、和經取代的雜烷基或未經取代的雜烷基的連接體；X1和X2獨立地選自O和NH；n是5至500的整數；和R2是順磁金屬離子螯合物，其包含絡合了順磁金屬離子的大環配體，所述螯合物的熱力學穩定常數(logKGdL)為至少約20。2.根據權利要求2所述的化合物，其中所述大環配體為四氮雜大環。3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中所述大環配體的式選自：4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中所述磷脂為：其中m和m'獨立地選自4至24的整數。5.根據權利要求4所述的化合物，其中m＝m'并且是選自10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21和22的整數。6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中L1為：其中o和p獨立地選自整數0、1和2。7.根據權利要求4所述的化合物，其中R1-L1為：8.根據權利要求2所述的化合物，其中L2為：其中x和y獨立地選自整數0、1和2。9.根據權利要求6所述的化合物，其中L2-R2為：10.一種脂質體，其包含根據權利要求1至9中任一項所述的化合物作為脂質體膜的第一脂質組分。11.根據權利要求10所述的脂質體，其中所述脂質體還包含脂質體膜的第二脂質組分。12.根據權利要求11所述的脂質體，其中所述第二組分選自二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、1,2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DPPC)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、膽固醇、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-mPEG(DSPE-mPEG)及其組合。13.根據權利要求12所述的脂質體，其中所述脂質體包含：(i)約1％至約15％的根據權利要求1的脂質；(ii)約50％至約60％的基質脂質，其選自二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、1,2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DPPC)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)及其組合；(iii)約10％至約40％的膽固醇；和(iv)約1％至約5％的2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-mPEG(DSPE-mPEG)。14.根據權利要求10至13中任一項所述的脂質體，其中所述順磁螯合物的T1弛豫率為約1特斯...
【專利技術屬性】
技術研發人員：阿南特·安娜普拉加達，阿尼爾·謝特蒂，克塔庫瑪·B·格哈格哈達，茲比格紐·A·斯特羅索斯基，埃里克·塔妮富姆，
申請(專利權)人：德克薩斯州兒童醫院，
類型：發明
國別省市：美國,US
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