一種新的度洛西汀類似物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術涉及一種新的度洛西汀類似物及其制備方法和應用，其具有下述式(I)所示的結構：

A new duloxetine analogue and its preparation and Application

【技術實現步驟摘要】
一種新的度洛西汀類似物及其制備方法和應用
本專利技術涉及一種新的度洛西汀類似物及其制備方法和應用，屬于化合物及其制備方法和應用的

技術介紹
度洛西汀(Duloxetine)【化學名(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(結構式如式(a)所示)】或鹽酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride/Cymbaha，也簡稱為度洛西汀)【化學名(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽(結構式如式(b)所示)】：是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑。5-羥色胺和去甲腎上腺素均屬中樞神經遞質，在調控情感和對疼痛的敏度方面起著重要作用。度洛西汀能夠抑制神經元對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，由此提高這兩種中樞神經遞質在大腦和脊髓中的濃度，故可用于治療某些心境疾病如抑郁癥和焦慮癥以及緩解中樞性疼痛如糖尿病外周神經病性疼痛和婦女纖維肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5-羥色胺和去甲腎上腺素受體，從而增強尿道括約肌的神經性緊張程度和收縮能力，所以對婦女應激性尿失禁癥治療也有效。度洛西汀2001年在歐洲上市，FDA于2002年9月17日批準其用于抑郁癥，2004年8月首次在美國獲得批準后，現已在70余個國家上市，其中，2007年在中國上市，商品名欣百達。然而度洛西汀的藥學活性仍有待進一步改善。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服上述現有技術中的不足，提供一種新型的度洛西汀類似物，其具有優于度洛西汀的藥物活性。本專利技術的另一個目的在于提供一種上述新型的度洛西汀類似物的制備方法。本專利技術的再一個目的在于提供一種上述新型的度洛西汀類似物在制備治療抑郁、焦慮、壓力誘發的失禁、中樞性疼痛的藥物中的應用。基于此，本專利技術通過如下技術方案實現：一種度洛西汀類似物或其藥學上可接受的鹽，其具有下述式(I)所示的結構：其中：R1選自未取代或任選被Rs取代的下列基團：C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C3-10環烷基，C1-6烷基C3-10環烷基，羥基，巰基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基C1-6烷硫基，C1-6烷硫基C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8環烷基氨基，二(C3-8環烷基)氨基，羥基C1-6烷基氨基，3-10元雜環烷基，C1-6烷基3-10元雜環烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基C1-6烷基，巰基C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，羥基C1-6烷基氨基C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元雜芳基；Rs選自鹵素、C1-6烷基或C3-10環烷基。根據本專利技術的優選技術方案，所述度洛西汀類似物具有下述式(II)所示的結構：其中，R1如上所定義。術語定義和解釋術語“C1-6烷基”應理解為優選表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的線性的或支化的飽和一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它們的異構體。特別地，所述基團具有1、2、3或4個碳原子(“C1-4烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基，更特別地，所述基團具有1、2或3個碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。術語“C2-6烯基”應理解為優選表示線性的或支化的一價烴基，其包含一個或多個雙鍵并且具有2、3、4、5或6個碳原子，特別是2或3個碳原子(“C2-3烯基”)，應理解，在所述烯基包含多于一個雙鍵的情況下，所述雙鍵可相互分離或者共軛。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基。術語“C3-10環烷基”應理解為表示飽和的一價單環或雙環烴環，其具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。所述C3-10環烷基可以是單環烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或者是雙環烴基如十氫化萘環。術語“3-10元雜環烷基”意指飽和的一價單環或雙環烴環，其包含1、2、3或4個選自N、O和S雜原子。所述雜環烷基可以通過所述碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)與分子的其余部分連接。特別地，所述雜環烷基可以包括但不限于：4元環，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；5元環，如四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元環，如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元環，如二氮雜環庚烷基環。任選地，所述雜環烷基可以是苯并稠合的。所述雜環基可以是雙環的，例如但不限于5,5元環，如六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基環，或者5,6元雙環，如六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環。所述含氮原子環可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，例如但不限于2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基環，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氫異喹啉基環。術語“C6-14芳基”應理解為優選表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環、雙環或三環烴環(“C6-14芳基”)，特別是具有本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種度洛西汀類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，具有下述式(I)所示的結構：/n

【技術特征摘要】
1.一種度洛西汀類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，具有下述式(I)所示的結構：



其中：
R1選自未取代或任選被Rs取代的下列基團：C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C3-10環烷基，C1-6烷基C3-10環烷基，羥基，巰基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基C1-6烷硫基，C1-6烷硫基C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8環烷基氨基，二(C3-8環烷基)氨基，羥基C1-6烷基氨基，3-10元雜環烷基，C1-6烷基3-10元雜環烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基C1-6烷基，巰基C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，羥基C1-6烷基氨基C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元雜芳基；
Rs選自鹵素、C1-6烷基或C3-10環烷基。


2.根據權利要求1所述的類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述度洛西汀類似物具有下述式(II)所示的結構：



其中，R1如權利要求1所述的定義。


3.根據權利要求1或2所述的類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述度洛西汀類似物選自如下化合物：










...

【專利技術屬性】
技術研發人員：閆京波，李松，鐘武，肖軍海，王剛，
申請(專利權)人：江陰安博生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32