一種替卡格雷關鍵中間體的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種替卡格雷關鍵中間體化合物I的制備方法。該制備方法包括如下步驟:1)化合物II與二碳酸二叔丁酯反應，得到化合物III；2)化合物III與2?溴代乙酸酯反應，重結晶后得到化合物IV；3)化合物IV在還原劑作用下，得到化合物V；4)化合物V與脫Boc試劑反應，得到化合物I。與原有技術相比，本發明專利技術具有工藝簡單、成品純度高、生產成本低和易于工業化生產等優點。

A preparation method of key intermediate of ticagrel

【技術實現步驟摘要】
一種替卡格雷關鍵中間體的制備方法
本專利技術涉及一種抗凝血藥替卡格雷的一種關鍵中間體的制備方法，具體涉及一種2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]氧基乙醇的制備方法。該專利技術屬于藥物合成化學領域。
技術介紹
替卡格雷是由制藥巨頭阿斯利康公司(Astrazeneca)研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。替卡格雷的化學名稱為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇，其化學結構如下所示:由于替卡格雷結構的新穎性及巨大的市場潛力，迄今已有眾多合成方法相繼被開發出來。通過分析可以發現，無論選用何種合成路線，大多使用一種關鍵中間體2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇(化合物I)。文獻Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007,17,6013-6018)及專利WO2010069408、WO2012063126報道了一種以手性碳環中間體為原料制備化合物I的方法。該方法使用的手性原料、催化劑三苯基膦鈀及四氧化鋨價格昂貴；四氧化鋨以及氯甲酸芐酯毒性大；而且反應得到的化合物I純度低，必須通過與酒石酸成鹽才能達到純化的目的。因此，該路線的生產成本高，不利于規模化生產。其具體合成路線如下:文獻Bioorg.Med.Chem.Lett.(2012,22,3598～3602)及專利CN106279095A、EP2666771A1報道了一種化合物I的制備方法。該方法以D-核糖為原料，通過多步反應得到了目標產物。雖然該路線步驟較多，最后得到的化合物I必須與酒石酸成鹽才能達到純化的目的，但所有的原料、試劑均易得，工藝較為簡單，具有比較高的生產可行性。其具體合成路線如下:文獻Tetrahedron(1996,52,291-294)報道了一種以N-Boc丙氨酸為手性源的合成化合物I的方法。該方法使用到Swern氧化(產生惡臭的二甲硫醚)及四氧化鋨，反應條件較為苛刻/價格昂貴；同時，最后得到的化合物I必須與酒石酸成鹽才能達到純化的目的。總的來說，該路線生成成本高，不適合大量生產。其具體合成路線如下:專利CN103588751B報道了一種以(1R,2R,3S,4S)-rel-1,2:3,4-二環氧環戊烷為起始原料合成TG-1的路線。該路線看似簡潔，但是原料不易得，最后需通過二苯甲酰酒石酸進行化學拆分才能得到目標產物。其合成路線如下:總的來說，雖然替卡格雷中間體化合物I的制備已有不少方法，但諸如合成路線長、污染大、生產成本高、規模化生產難度大等方面的缺點仍制約著化合物I的工業化生產。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種新的替卡格雷關鍵中間體2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]氧基乙醇的制備方法。本專利技術具有工藝簡單可靠、成品純度高、生產成本低、易于工業化生產等優點。本專利技術的合成路線如下:本專利技術包括以下步驟：1)化合物II在溶劑中及堿存在下與二碳酸二叔丁酯反應，粗品重結晶后得到化合物III；2)化合物III與溴乙酸乙酯在溶劑及堿作用下發生反應，得到化合物IV；3)化合物IV在溶劑中與還原劑發生反應，得到化合物V；4)化合物V在溶劑中與脫Boc試劑反應，得到化合物I。在步驟1)中所述反應的溶劑是指水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、丙酮、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,4-二氧六環、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶劑中的一種或者多種。同時，步驟1)中所述堿是指碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)等其中的一種。進一步地，在步驟1)中所述化合物II與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:0.8至1:2.0，優選1:1.2；反應的溫度為0℃-60℃，優選為40℃。進一步地，在步驟1)中所述化合物III粗品的重結晶溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、石油醚、甲苯等其中的一種或者多種。在步驟2)中所述溶劑是指四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環、甲苯、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺等其中的一種或者多種；步驟2)中所述堿是指叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰等其中的一種。同時，步驟2)中所述2-溴乙酸酯為2-溴乙酸烷基酯或2-溴乙酸芳基酯，優選2-溴乙酸乙酯。進一步地，在步驟2)中所述化合物III與2-溴乙酸酯的摩爾比在1:0.8至1:2之間；同時，反應的溫度在-40℃至40℃之間，優選0℃。進一步地，在步驟2)中所述堿與化合物III的摩爾比為1:1至1:2，優選1:1.3。進一步地，在步驟2)中所述化合物IV粗品的重結晶溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、石油醚、甲苯等其中的一種或者多種。在步驟3)中所述溶劑是水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環等溶劑中的一種或者多種。同時，步驟3)中所述還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鈣、氫化鋁鋰、紅鋁等還原劑中的一種。進一步地，在步驟3)中化合物IV與還原劑的摩爾比在1:0.8至1:5之間，還原溫度在-10℃至60℃之間。在步驟4)中所述溶劑是乙二醇、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶劑中的一種或者它們之間組成的混合溶劑。同時，步驟4)中所述脫Boc試劑是乙二醇、三氟乙酸、鹽酸甲醇溶液、鹽酸乙醇溶液、鹽酸異丙醇溶液、高氯酸、98％硫酸、85％磷酸、對甲苯磺酸、溴化鋅、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫等其中的一種。進一步地，在步驟4)中所述脫Boc試劑為乙二醇時，脫Boc反應的溫度為50℃至150℃之間，優選為110℃。進一步地，在步驟4)中所述脫Boc試劑為三氟乙酸、鹽酸甲醇溶液、鹽酸乙醇溶液、鹽酸異丙醇溶液、高氯酸、磷酸、對甲苯磺酸等質子酸；脫boc反應的溫度為-20℃至20℃；同時，脫boc反應的溶劑為丙酮或甲醇的一種或多種。進一步地，在步驟4)中所述脫Boc試劑為溴化鋅、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫等路易斯酸；脫boc反應的溫度為-20℃至50℃；同時脫boc本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.替卡格雷中間體化合物I的制備方法，其特征在于包括如下步驟:/n1)化合物II與二碳酸二叔丁酯在溶劑及堿存在下發生反應，粗品重結晶得到化合物III；/n

【技術特征摘要】
1.替卡格雷中間體化合物I的制備方法，其特征在于包括如下步驟:
1)化合物II與二碳酸二叔丁酯在溶劑及堿存在下發生反應，粗品重結晶得到化合物III；



2)化合物III在溶劑及堿存在下與2-溴乙酸酯發生反應，得到的粗品進行重結晶，得到化合物IV：



3)化合物IV在溶劑中與還原劑反應，得到化合物V：



4)化合物V在溶劑中與脫Boc試劑反應，得到化合物I；





2.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于步驟1)所述化合物II和二碳酸二叔丁酯的投料摩爾比為1:0.8至1:2.0；同時，步驟1)所述堿選自水、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)中的一種或多種。


3.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于步驟2)所述堿是指叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰中的一種或多種。


4.如...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳洪斌，謝太陽，林義，
申請(專利權)人：浙江樂普藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33