3-（氯甲基）-1-甲基-1H-1,2,4-三唑鹽酸鹽的制備方法技術

本發(fā)明專利技術公開了一種3

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
3
?
（氯甲基）
?1?
甲基
?
1H
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽的制備方法


[0001]本專利技術涉及一種抗新冠藥物Ensitrelvir中間體的制備方法，具體涉及一種3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1H
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽的制備方法。本專利技術屬于藥物合成


技術介紹

[0002]Ensitrelvir是一款新型口服COVID
?
19治療藥物，由日本鹽野義制藥株式會社和北海道大學共同研發(fā)。Ensitrelvir已于2022年11月22日在日本獲得了生產(chǎn)銷售許可，批準其用于12歲以上的新冠感染者。該藥每天服用一次，共服用5天。
[0003]Ensitrelvir是新型3CL蛋白酶抑制劑，通過選擇性地阻礙3CL蛋白酶從而達到抑制SARS
?
CoV
?
2(新冠病毒)增殖的效果。與輝瑞抗病毒藥物Paxlovid相比，Ensitrelvir具有更高的生物利用度和更長的半衰期。因此，Ensitrelvir只需每天服用一次，而且不需要搭配利托那韋，利托那韋是添加到Paxlovid配方中的第二種藥物，用于減緩蛋白酶抑制劑的代謝。
[0004]Ensitrelvir的化學名稱為(E)
?6?
((6
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氯
?2?
甲基r/>?
2H
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吲唑
?5?
基)亞氨基)
?3?
((1
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甲基
?
1H
?
1,2,4
?
三唑
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基)甲基)
?1?
(2,4,5
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三氟芐基)
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1,3,5
?
三嗪烷
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2,4
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二酮，CAS號為2647530
?
73
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0，其結構式如下：
[0005][0006]3?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1H
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽(化合物1)是制備Ensitrelvir的關鍵中間體，其市場的潛在價值不言而喻。目前關于化合物1的合成方法報道的比較少，主要有以下幾種方法：
[0007]1、文獻Chem.Biodiversity 2017,14,e1700351報道的制備3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1H
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽的方法。
[0008][0009]該方法以1,2,4
?
三唑
?3?
羧酸甲酯為原料，先與碘甲烷在NaH為堿的作用下發(fā)生甲基化反應得到1
?
甲基
?
1,2,4
?
三唑
?3?
羧酸甲酯，然后在LiAlH4的還原下得到1
?
甲基
?
1,2,4
?
三唑
?3?
甲醇，接著在SOCl2的作用下氯化得到3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽。該方法收率很低，尤其是甲基化反應的選擇性差，很容易產(chǎn)生甲基異構化的副產(chǎn)物，收率只有不足40％，該方法總收率約20％。使用的原料價格較高，成本高。而且N
?
甲基化的雜質不易分離，導致產(chǎn)品的質量較差。另外，反應中需使用到NaH、LiAlH4和SOCl2等危險性較大的試
劑，在工業(yè)化生產(chǎn)中很不安全，一旦反應條件控制不好，極易引發(fā)爆炸等事故，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010]2、專利US 5985874A和CN 115109004A公開的制備3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽的方法。
[0011][0012]該方法以甲基肼為原料，甲基肼先與甲酸乙酯進行胺酯交換得到N
?
甲基甲酰肼，然后與氯乙腈在甲醇鈉的甲醇溶液中反應，與三氯氧磷發(fā)生氯代反應，最后用鹽酸酸化得到3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽。該方法步驟簡短，但是總收率只有40％，使用了甲醇鈉和三氯氧磷等潛在危險較大的試劑，不適合工業(yè)化放大。
[0013]3、專利CN 107879992B公開的制備3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽的方法。
[0014][0015]該方法以2
?
羥基乙酰胺為原料，采用三苯甲基保護羥基后，接著與甲酸乙酯進行甲酰化反應，隨后與甲基肼發(fā)生縮合關環(huán)反應，得到1
?
甲基
?
1,2,4
?
三唑
?3?
甲醇，然后經(jīng)氯化、成鹽得到3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽。該方法步驟冗長，較為復雜，收率較低。
[0016]4、專利CN 115403534A公開的3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽的制備方法。
[0017][0018]該方法以N
?
羥甲基氯乙酰胺為起始原料，經(jīng)氧化、關環(huán)成鹽得到3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽。該方法步驟簡單，但是需使用二氧化錳、次氯酸鈉或過氧乙酸等氧化劑進行氧化反應，危險性較高且三廢量大。
[0019]綜上所述，目前3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽的制備方法存在步驟冗長，原料價格高，總收率低，質量差，成本高等問題，而且通常需要使用危險性性較大的試劑，不適合工業(yè)放大生產(chǎn)。因此開發(fā)一種路線簡單、原料易得、收率高、成本低且適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝是非常有必要的。

技術實現(xiàn)思路

[0020]針對現(xiàn)有技術的不足，本專利技術的目的是提供一種3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1H
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽的制備方法。該方法路線簡本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種3
?
(氯甲基)
?1?
甲基
?
1H
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)氯乙腈和醇經(jīng)Pinner反應得到亞氨基氯乙基烷基醚鹽酸鹽；(2)亞氨基氯乙基烷基醚鹽酸鹽和甲基肼在堿的作用下發(fā)生縮合反應得到化合物4；(3)化合物4與甲酰化試劑發(fā)生環(huán)化反應得到化合物5，化合物5成鹽得到化合物1，即3
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(氯甲基)
?1?
甲基
?
1H
?
1,2,4
?
三唑鹽酸鹽；其合成路線為：2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中醇為甲醇或乙醇。3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中Pinner反應是在干燥的HCl氣體作用下進行的；所述氯乙腈、醇和HCl的摩爾比為1:(1～1.1):(1～1.1)；所述步驟(1)反應溫度為
?
10～10℃。4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中堿為三乙胺、吡啶、N,N
?
二異丙基乙胺、4
?
二甲氨基吡啶中的一種或...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：王晨，林義，鄭志華，
申請(專利權)人：浙江樂普藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：