一種新的氟西汀類似物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術涉及一種新的氟西汀類似物及其制備方法和應用，屬于化合物及其制備方法和應用的技術領域。本發明專利技術所述氟西汀類似物具有下述式(I)所示的結構：

A new fluoxetine analogue and its preparation and Application

【技術實現步驟摘要】
一種新的氟西汀類似物及其制備方法和應用
本專利技術涉及一種新的氟西汀類似物及其制備方法和應用，屬于化合物及其制備方法和應用的

技術介紹
氟西汀(Fluoxetine)【化學名(±)-N-甲基-γ-[4-三氟甲基-苯氧基]-苯丙胺(結構式如式(I-M)所示)】或鹽酸氟西汀(Fluoxetinehydrochloride/Cymbaha，也簡稱為氟西汀)【化學名(±)-N-甲基-γ-[4-三氟甲基-苯氧基]-苯丙胺鹽酸鹽(結構式如式(II-M)所示)】：是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。氟西汀通過抑制神經突觸細胞對神經遞質血清素的再吸收以增加細胞外可以和突觸后受體結合的血清素水平。而對其他受體，如α-腎上腺能、β-腎上腺素能、5-羥色胺能、多巴胺能等，氟西汀則幾乎沒有結合力。據氟西汀生產的抗抑郁藥百優解1986年在比利時首先獲準上市用于抑郁癥的治療，1987年底獲得美國FDA批準進入美國市場，1995年3月30日進入中國市場。氟西汀在臨床上除用于成人抑郁癥外，還用于強迫癥和神進行貪食癥的治療，也還用于治療具有或不具有廣場恐懼癥的驚恐癥。然而氟西汀的藥學活性仍有待進一步改善。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服上述現有技術中的不足，提供一種新型的氟西汀類似物，其具有明顯優于氟西汀的藥物活性。本專利技術的另一個目的在于提供一種上述新型的氟西汀類似物的制備方法。本專利技術的再一個目的在于提供一種上述新型的氟西汀類似物在制備治療抑郁、焦慮、壓力誘發的失禁、中樞性疼痛的藥物中的應用。基于此，本專利技術提供一種新型的氟西汀類似物或其藥學上可接受的鹽，其具有下述式(I)所示的結構：其中：R1和R2分別獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基，C3-8環烷基，羥基，C1-6烷氧基，C1-6鹵代烷基；R3選自C3-8環烷基；R4選自未取代或任選被Rs取代的下列基團：C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C3-10環烷基，C1-6烷基C3-10環烷基，羥基，巰基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基C1-6烷硫基，C1-6烷硫基C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8環烷基氨基，二(C3-8環烷基)氨基，羥基C1-6烷基氨基，3-10元雜環烷基，C1-6烷基3-10元雜環烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基C1-6烷基，巰基C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，羥基C1-6烷基氨基C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元雜芳基；Rs選自鹵素、C1-6烷基或C3-10環烷基；X選自O、S或NH；n為0-5的整數；m為0-5的整數。根據本專利技術，優選地R1和R2分別獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6鹵代烷基。根據本專利技術，優選地R3選自環丙烷基。根據本專利技術，優選地R4選自H、C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C3-8環烷基，羥基，巰基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8環烷基氨基，羥基C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基C1-6烷基，巰基C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，羥基C1-6烷基氨基C1-6烷基，以及未取代或被鹵素、C1-6烷基，取代的C3-8雜環基、C6-14芳基、C6-14雜芳基；其中C3-8雜環基更優選為嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環丁烷基；C6-14雜芳基更優選為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、惡唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并二氧六環基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基以及根據本專利技術，優選地X選自O。根據本專利技術，優選地n為1，2或3；更優選n為1。根據本專利技術，優選地m為0，1或2；更優選m為0。根據本專利技術的優選技術方案，所述氟西汀類似物選自如下化合物：本專利技術的化合物的藥學上可接受的鹽包括常規無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。本專利技術的化合物的藥學上可接受的鹽的也包括常規的堿的鹽，例如和優選，堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和衍生自氨或具有1-16個碳原子的有機胺，例如和優選乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲氨基乙醇、二乙氨基乙醇、普魯卡因、二環己胺、二芐胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸和1,2-乙二胺的銨鹽。根據本專利技術的化合物取決于它們的結構可以以不同的立體異構的形式，即以構型異構體的形式，或任選地作為構象異構體(對映異構體和/或非對映異構體，包括在阻轉同分異構體情況下的那些非對映異構體)存在。本專利技術因此包括對映異構體和非對映異構體和它們各自的混合物。立體異構一致的組分可以由這種對映異構體和/或非對映異構體的混合物以已知的方式分離；對于這優選使用層析法，特別是在非手性或手性相上的HPLC層析。如果根據本專利技術的化合物可以以互變異構形式存在，本專利技術包括所有的互變異構形式。在本專利技術的上下文中，除非另外具體說明，所述取代基如下定義：根據本專利技術，“烷基”(其本身或作為化學基團的一部分)是直鏈烴或支鏈烴，優選具有1至6個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丙基、1，3-二甲基丁基、1，4-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。還優選具有1至4個碳原子的烷基，例如尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。根據本專利技術，“環烷基”(其本身或作為化學基團的一部分)是單環的烴，優選具有3至8個碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。還優選具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，例如尤其是環丙基或環丁基。根據本專利技術，“鹵素”為氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴。根據本專利技術，“鹵代烷基”為鹵素取代的烷本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種氟西汀類似物或其藥學上可接受的鹽，其具有下述式(I)所示的結構：/n

【技術特征摘要】
1.一種氟西汀類似物或其藥學上可接受的鹽，其具有下述式(I)所示的結構：



其中：
R1和R2分別獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基，C3-8環烷基，羥基，C1-6烷氧基，C1-6鹵代烷基；
R3選自C3-8環烷基；
R4選自未取代或任選被Rs取代的下列基團：C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C3-10環烷基，C1-6烷基C3-10環烷基，羥基，巰基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基C1-6烷硫基，C1-6烷硫基C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8環烷基氨基，二(C3-8環烷基)氨基，羥基C1-6烷基氨基，3-10元雜環烷基，C1-6烷基3-10元雜環烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基C1-6烷基，巰基C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，羥基C1-6烷基氨基C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元雜芳基；
Rs選自鹵素、C1-6烷基或C3-10環烷基；
X選自O、S或NH；
n為0-5的整數；
m為0-5的整數。


2.根據權利要求1所述的類似物，其特征在于，R1和R2分別獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6鹵代烷基；
R3選自環丙烷基；
R4選自H、C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C3-8環烷基，羥基，巰基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8環烷基氨基，羥基C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基C1-6烷基，巰基C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：閆京波，李松，鐘武，肖軍海，王剛，
申請(專利權)人：江陰安博生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32