核苷氨基磷酸酯前藥制造技術

本文公開了用于治療哺乳動物病毒性感染的核苷氨基磷酸酯前藥化合物或其立體異構體，以及包含其的組合物及其制備方法。

Nucleoside aminophosphate prodrug

This paper discloses a nucleoside aminophosphate prodrug compound or its stereoisomer for the treatment of viral infections in mammals, as well as a composition containing it and a preparation method thereof.

【技術實現步驟摘要】
核苷氨基磷酸酯前藥本申請是2008年3月26日提交的名稱為“核苷氨基磷酸酯前藥”的中國專利申請第200880018024.2的分案申請。本申請母案于2008年3月26日作為PCT國際專利申請提交，除美國外所有國家的指定申請人是美國公司Pharmasset,Inc.，僅美國的指定申請人是美國公民MichaelJosephSofia、美國公民JinfaDu、中華人民共和國公民PeiyuanWang和美國公民DhanapalanNagarathnam；本申請要求2007年3月30日提交的美國臨時申請第60/909,315號、2007年10月24日提交的美國臨時申請第60/982,309號以及2008年3月21日提交的美國非臨時申請第12/053,015號的優先權。據此通過引用將上述各篇申請的內容完整地并入。專利
本專利技術涉及核苷氨基磷酸酯及其作為治療病毒性疾病的藥劑的用途。這些化合物是RNA依賴性RNA病毒復制的抑制劑，并且可用作HCVNS5B聚合酶的抑制劑、HCV復制的抑制劑以及用于治療哺乳動物的丙型肝炎感染。本專利技術提供了新型的化合物，以及這些化合物單獨或與其他用于治療HCV感染的抗病毒劑聯合的用途。背景丙型肝炎病毒(HCV)感染是嚴重的健康問題，其在大量的受感染個體(據估計為全世界人口的2-15％)中導致慢性肝臟疾病如肝硬化和肝細胞癌。根據美國疾病控制中心估計，僅在美國就有四百五十萬人受感染。根據世界衛生組織，全世界有超過2億的受感染個體，每年至少有3至4百萬人被感染。一旦被感染后，大約20％的人能清除該病毒，但是剩余的人可能在他們的余生中攜帶HCV。10％至20％的慢性感染個體最終發展成肝臟破壞性的硬化或癌癥。該病毒性疾病在胃腸外通過被污染的血液和血液制品、被污染的針傳播；或者通過性傳播；以及從被感染的母親或攜帶者母親垂直傳播給她們的后代。當前用于HCV感染的治療限于重組干擾素α單獨或與核苷類似物利巴韋林相結合的免疫療法，其具有有限的臨床益處。此外，沒有針對HCV的完善疫苗。因此，迫切需要有效抗擊慢性HCV感染的改進的治療劑。HCV病毒體是包膜的正鏈RNA病毒，其帶有單條約9600個堿基的寡核苷酸基因組序列，編碼約3,010個氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白質產物由結構蛋白C、E1和E2以及非結構蛋白NS2、NS3、NS4A與NS4B和NS5A與NS5B組成。認為非結構(NS)蛋白為病毒復制提供了催化結構。NS3蛋白酶釋放NS5B，該NS5B是來自多蛋白鏈的RNA依賴性RNA聚合酶。從在HCV復制循環中用作模板的單鏈病毒RNA合成雙鏈RNA需要HCVNS5B聚合酶。因此，NS5B聚合酶被認為是HCV復制復合體中的必要組成部分(K.Ishi等,Heptology,1999,29:1227-1235；V.Lohmann等,Virology,1998,249:108-118)。HCVNS5B聚合酶的抑制阻止了雙鏈HCVRNA的形成，因此構成了開發HCV特異性抗病毒療法的具吸引力的途徑。HCV屬于共享許多共同特征的相當大的病毒家族。黃病毒科(Flaviviridae)病毒黃病毒科家族的病毒包括至少三種不同的屬：瘟病毒屬(pestiviruses)，其在牛和豬中引起疾病；黃病毒屬(flavivruses)，其為諸如登革熱和黃熱病等疾病的主要原因；以及丙型肝炎病毒屬(hepaciviruses)，其唯一成員為HCV。黃病毒屬包括的成員超過68個，基于血清學親緣關系進行分組(Calisher等,J.Gen.Virol,1993,70,37-43)。臨床癥狀各異并且包括發熱、腦炎和出血熱(FieldsVirology,編輯:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,和Howley,P.M.,Lippincott-Raven出版社,費城,PA,1996,第31章,931-959)。全球所關注的與人類疾病有關的黃病毒屬包括登革出血熱病毒(DHF)、黃熱病病毒、休克綜合征病毒和日本腦炎病毒(Halstead,S.B.,Rev.Infect.Dis.,1984,6,251-264；Halstead,S.B.,Science,239:476-481,1988；Monath,T.P.,NewEng.J.Med,1988,319,641-643)。瘟病毒屬包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、典型豬熱病毒(CSFV，也稱為豬霍亂病毒)和綿羊邊境病病毒(BDV)(Moennig,V.等.Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。家養牲畜(牛、豬和綿羊)的瘟病毒感染在世界范圍內造成了顯著的經濟損失。BVDV在牛中引起粘膜病，而且對于畜牧業具有顯著的經濟重要性(Meyers,G.和Thiel,H.J.,AdvancesinVirusResearch,1996,47,53-118；MoennigV.,等,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。人瘟病毒還沒有象動物瘟病毒一樣被廣泛地表征。但是，血清學檢查表明人類中相當多的瘟病毒暴露。瘟病毒與丙型肝炎病毒是黃病毒家族內近親緣的病毒組。該家族中其他近親緣的病毒包括GB病毒A、GB病毒A樣物質、GB病毒B和GB病毒C(也稱為G型肝炎病毒,HGV)。丙型肝炎病毒組(丙型肝炎病毒；HCV)由大量近親緣但在基因型上可區別的感染人類的病毒組成。存在至少6種HCV基因型和超過50種的亞型。因瘟病毒與丙型肝炎病毒之間的相似性以及丙型肝炎病毒在細胞培養中有效生長的弱的能力，經常將牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)用作研究HCV病毒的替代品。瘟病毒與丙型肝炎病毒的遺傳組成極為相似。這些正鏈RNA病毒具有一個編碼病毒復制所需的所有病毒蛋白質的大的開放閱讀框(ORF)。這些蛋白質可以表達為多蛋白，該多蛋白通過細胞蛋白酶和病毒編碼的蛋白酶進行共翻譯和翻譯后加工，以獲得成熟的病毒蛋白質。負責病毒基因組RNA復制的病毒蛋白質位于接近羧基末端的范圍之內。三分之二的ORF被稱為非結構(NS)蛋白。瘟病毒與丙型肝炎病毒的ORF非結構蛋白部分的遺傳組成和多蛋白加工極為相似。對于瘟病毒和丙型肝炎病毒而言，在從非結構蛋白編碼區的氨基末端到ORF羧基末端的連續順序中，成熟的非結構(NS)蛋白由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B組成。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白質共享以特異性蛋白質功能為特征的序列域。例如，兩組病毒的NS3蛋白質具有以絲氨酸蛋白酶和解旋酶為特征的氨基酸序列基序(Gorbalenya等,Nature,1988,333,22；Bazan和FletterickVirology,1989,171,637-639；Gorbalenya等,NucleicAcidRes.,1989,17,3889-3897)。同樣地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白質具有以RNA指導的RNA聚合酶為特征的基序(Koonin,E.V.和Dolja,V.V.,Crir.Rev.Biochem.Molec.Biol.1993,28,375-430)。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白質在病毒生命周期中的實際作用和功能是完全類似的。在兩種情況中，NS3絲氨酸蛋白酶負責其在ORF位置下游的多蛋白前體本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.化合物，選自：(S)?2?(((S)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；(S)?2?(((R)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；2?(((S)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸甲酯；2?(((R)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸甲酯；(S)?2?(((S)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯；(S)?2?(((R)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯；(S)?2?(((S)?(4?氯代苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯；(S)?2?(((R)?(4?氯代苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯；(S)?2?(((S)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯；(S)?2?(((R)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯；(S)?2?(((S)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(4?氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯；和(S)?2?(((R)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(4?氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯。...

【技術特征摘要】
2007.03.30 US 60/909,315;2007.10.24 US 60/982,309;1.化合物，選自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸甲酯；2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸甲酯；(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯；(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯；(S)-2-(((S)-(4-氯代苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯；(S)-2-(((R)-(4-氯代苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯；(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯；(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯；(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯；和(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯。2.權利要求1的化合物，選自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯；(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯；(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯；(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯；和(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯。3.權利要求1的化合物，選自：(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯。4.權利要求1的化合物，選自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯，和(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯。5.權利要求4的化合物，選自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯。6.權利要求4的化合物，選自：(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯。7.權利要求1的化合物，選自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯；和(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯。8.權利要求7的化合物，選自：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯。9.權利要求7的化合物，選自：(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸環己酯。10.藥物組合物，包含權利要求1的化合物。11.權利要求10的藥物組合物，還包括藥學可接受的介質。12.權利要求11的藥物組合物，包含有效量的權利要求1的化合物，用于治療丙型肝炎感染。13.治療受病毒感染的受試者的方法，包括向所述受試者給予有效量的權利要求1的化合物，所述病毒選自丙型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒、登革病毒、鼻病毒、脊髓灰質炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹瀉病毒和日本腦炎病毒。14.權利要求13的方法，其中所述病毒為丙型肝炎病毒。15.權利要求14的方法，還包括向受試者給予有效量的另一種抗病毒劑。16.化合物或其立體異構體，選自：(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯；(S)-2-{(4-溴-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯；(S)-2-{(4-溴-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基}-丙酸芐酯；{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-乙酸甲酯；(S)-2-{(2,4-二氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸芐酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{(4-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{(3,4-二氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸仲丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸異丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸異丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸芐酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸異丙酯；(S)-2-{(2-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸芐酯；(S)-2-{(2,4-二氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-p-甲苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸異丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{(3,4-二氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸乙酯；(S)-2-{(2-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸異丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸芐酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸戊酯；(S)-2-{(4-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸異丙酯；(S)-2-{(4-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{(4-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-p-甲苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-p-甲苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸芐酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丁酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸4-氟-芐酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸3-甲基-丁基酯；(S)-2-{(2,4-二氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸環己酯；(S)-2-{(2-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸丁酯；(S)-2-{(4-溴-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丙酸異丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸環己酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-溴-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸環己酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丁酸異丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丁酸環己酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(4-氟-苯氧基)-磷酰基氨基}-丁酸環己酯；(S)-2-{(4-氯-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-磷酰基氨基}-丁酸異丙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸2,2-二氟-乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸2-氟-1-氟甲基乙酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸環丙基甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丁酸環戊酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-(3,4-二氯-苯氧基)-磷酰基氨基}-丙酸芐酯；以及(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸2-氟-乙酯。17.權利要求16的化合物或其立體異構體，選自：(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯；(S)-2-{(4-溴-苯氧基)-[(2R,3R,4R,5R)-5-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：邁克爾·J·索菲亞，杜錦發，王培源，達納帕蘭·納加拉特南，
申請(專利權)人：吉利德制藥有限責任公司，
類型：發明
國別省市：美國,US