乳果糖糖苷衍生物、其制備方法及其用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供式(I)表示的化合物、其制備方法及其用途。式(I)化合物在結(jié)腸菌群的作用下在結(jié)腸釋放出活性藥物，具有結(jié)腸定位釋藥的作用，可以用于炎癥性疾病的預(yù)防或治療。

Lactofructose glycoside derivatives, their preparation methods and Applications

The compound represented by formula (I), the preparation method and the use thereof are provided. Formula (I) compounds release active drugs in the colon under the action of colonic flora. They have the function of colon-specific drug release and can be used for the prevention or treatment of inflammatory diseases.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
乳果糖糖苷衍生物、其制備方法及其用途
本專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種具有結(jié)腸定位輸送和釋放作用的乳果糖糖苷衍生物、其制備方法及其用途。
技術(shù)介紹
大部分的口服藥物主要經(jīng)上消化道(胃、小腸)吸收而進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮治療作用。對于消化道下端(盲腸、結(jié)腸、直腸)存在的疾病，藥物很難直接到達(dá)病變部位，而是僅僅依靠系統(tǒng)循環(huán)的藥物濃度發(fā)揮藥效作用。這類結(jié)腸疾病包括炎癥性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎、克雷恩病等)、腸道感染(阿米巴腸病)，腸癌(結(jié)腸癌、直腸癌)，腸易激綜合征、慢性便秘等等。對于這些疾病的治療，目前采用的常用藥物比如糖皮質(zhì)激素、非甾體消炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體、廣譜細(xì)胞毒藥物等大部分采用口服或注射給藥，通過藥物全身系統(tǒng)暴露量來治療局部疾病。其顯而易見的缺點(diǎn)是局部達(dá)到藥物治療濃度時(shí)所產(chǎn)生的不必要的全身副作用，比如對于潰瘍性結(jié)腸炎的治療，使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)對下丘腦-垂體-腎上腺產(chǎn)生影響，使用免疫調(diào)節(jié)劑時(shí)導(dǎo)致全身免疫功能異常和紊亂。最理想的給藥方式是結(jié)腸局部給藥，其可以提高局部藥物濃度，避免或減少藥物的系統(tǒng)暴露量，從而減少全身副作用。為了解決上述問題，研究人員提供了不同的結(jié)腸靶向藥物解決方案，比如巴柳氮通過結(jié)腸菌群偶氮還原酶釋放出活性藥物5-氨基水楊酸發(fā)揮抗炎作用。美沙拉秦灌腸液、布地奈德灌腸液直接用于消化道末端(直腸、乙狀結(jié)腸)灌腸治療。采用各種復(fù)雜制劑技術(shù)制備的結(jié)腸靶向制劑也屢見報(bào)道。此外，也有報(bào)道采用前藥技術(shù)，將活性藥物與大分子載體(葡聚糖、木聚糖、環(huán)糊精等)連接，希望將藥物輸送到結(jié)腸后釋放活性藥物。具體情況請參見下列文獻(xiàn)：中國藥理學(xué)通報(bào)，(2002),18(3),328-330；解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，(2001),17(2),62-64；CarbohydratePolymers(2017),157,1442-1450；和JournalofPharmaceuticalSciences(2001),90(12),2103-2112。此外PCT/CN2018/081138提供了一種乳果糖糖苷前藥化合物。炎癥性腸病(Inflammatoryboweldisease,IBD)是一種慢性易復(fù)發(fā)的炎癥性疾病，在歐美發(fā)達(dá)國家發(fā)病率較高，中國近年來IBD發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為消化系統(tǒng)的常見病。IBD主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerativecolitis,UC)和克羅恩病(Crohn′sdisease,CD)，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，當(dāng)前研究普遍認(rèn)為與遺傳基因、環(huán)境和免疫異常等因素有關(guān)：基因和環(huán)境因素誘導(dǎo)激活腸道免疫系統(tǒng)后，引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)并持續(xù)進(jìn)展，從而破壞腸道管壁，產(chǎn)生IBD的臨床癥狀。迄今尚無徹底治愈IBD的藥物上市。枸櫞酸托法替布(Tofacitinibcitrate)是一種獲得美國FDA和歐盟委員會批準(zhǔn)上市的口服全身性JAK抑制劑，臨床用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎以及中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎(UC)成人患者的治療。作為作用于全身的免疫調(diào)節(jié)劑，托法替布全身性介導(dǎo)的不良反應(yīng)包括膽固醇增高、機(jī)會性感染率增大、嗜中性白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、淋巴瘤和固態(tài)腫瘤。因此對于治療炎癥性腸病，亟需開發(fā)一種前藥化合物，不僅期望經(jīng)口服給藥實(shí)現(xiàn)在腸道，特別是在小腸下端和結(jié)腸，足夠的藥物暴露量從而發(fā)揮最佳臨床療效，而且期望避免全身性劑量限制和避免全身性暴露。這種前藥化合物不被上消化道吸收或吸收很少，不被內(nèi)源性酶降解，大部分藥物能被定位輸送到小腸下端或結(jié)腸，然后在小腸下端或結(jié)腸部位快速釋放出活性藥物，從而發(fā)揮藥效治療作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)針對以上目的而實(shí)施，并且具體地，本專利技術(shù)公開了一種乳果糖糖苷衍生物，尤其是托法替布乳果糖糖苷化合物，其通過哺乳動(dòng)物胃腸道而不被胃腸道顯著吸收以及不被哺乳動(dòng)物宿主內(nèi)源性酶顯著水解，因此這類乳果糖糖苷化合物能到達(dá)哺乳動(dòng)物結(jié)腸部位，在結(jié)腸菌群的作用下在結(jié)腸釋放出活性藥物。其具有結(jié)腸定位釋藥作用，用于腸道疾病的預(yù)防或治療。乳果糖又叫乳酮糖、乳士糖、半乳糖基果糖苷，為由半乳糖與果糖以β-1,4糖苷鍵結(jié)合而成的合成二糖。乳果糖具有良好的雙歧桿菌增殖功能，具有調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡的功效，在醫(yī)藥、食品及動(dòng)物飼養(yǎng)方面有著廣泛的應(yīng)用。乳果糖可以降低血氨，導(dǎo)瀉，治療便秘，還用于各種肝性疾病的防治，在食品方面還可以作為低熱值甜味劑和功能性食品添加劑，應(yīng)用廣泛。但是，截至目前，關(guān)于采用乳果糖作為小分子載體來定位輸送活性藥物還未有報(bào)告。根據(jù)本專利技術(shù)的一個(gè)方面，本專利技術(shù)公開了一種托法替布乳果糖糖苷化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述托法替布乳果糖糖苷化合物由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示：式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)中，表示乳果糖基通過α糖苷鍵或β糖苷鍵與托法替布分子中的吡咯氮原子連接。即，所形成的托法替布乳果糖糖苷化合物具有由結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)或(Ⅳ)表示的結(jié)構(gòu)：根據(jù)本專利技術(shù)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物可以是α糖苷鍵鍵合的化合物、β糖苷鍵鍵合的化合物，或以上兩者的混合物。更具體地，本專利技術(shù)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物為：4-{N-甲基-N'-[(3R,4R)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-α-D-呋喃果糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-{N-甲基-N'-[(3R,4R)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-呋喃果糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)，其中在于與結(jié)腸菌群接觸后產(chǎn)生式(Ⅱ)化合物或其鹽。反應(yīng)表示如下本專利技術(shù)結(jié)構(gòu)式(I)化合物可與多種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成藥學(xué)上可接受的鹽，如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、苯磺酸、甲苯磺酸、苯甲酸、抗壞血酸、羥萘酸、帕莫酸或水楊酸等。本專利技術(shù)結(jié)構(gòu)式(I)化合物藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿衍生的鹽類包括鈉、鉀、鋰、鈣、鎂和銨形成的鹽，藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿衍生的鹽類包括葡甲胺、膽堿、精氨酸、賴氨酸、氨基丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、N,N-二芐基乙二胺、嗎啉、咪唑、哌嗪形成的鹽。一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。可以將本專利技術(shù)結(jié)構(gòu)式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合，制成各種口服藥物組合物。結(jié)構(gòu)式(I)化合物與可以被接受的如崩解劑、賦形劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑等常用的輔助添加成份混合后，按常規(guī)方法即可制成片劑、丸劑、膠囊劑或多種相應(yīng)的緩釋劑、控釋劑等固體劑型的口服藥物；與常用的增溶劑、乳化劑、潤濕劑、起泡或消泡劑等表面活性劑、稀釋劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、增稠劑等混合，按相應(yīng)的常規(guī)方法，即可制成為如水劑、糖漿等液體制劑型的口服藥物。式(I)化合物化合物的方法，該方法包括將式(Ⅴ)化合物或其鹽脫除保護(hù)基(PG)以獲得式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各個(gè)PG獨(dú)立為羥基保護(hù)基。優(yōu)選的PG為苯甲酰基或乙酰基。如后附實(shí)施例所證實(shí)的，本專利技術(shù)提供的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物能夠通過哺乳動(dòng)物胃腸道而不被胃腸道顯著吸收以及不被哺乳動(dòng)物宿主內(nèi)源性酶顯著水解，因此結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物能到達(dá)哺乳動(dòng)物結(jié)腸部位，在結(jié)腸菌群的作用下在結(jié)腸釋放出活性藥物托法替布(式Ⅱ化合物)從而發(fā)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種由式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種由式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式(I)其中，“”表示乳果糖基通過α糖苷鍵或β糖苷鍵與苷元中的氮原子連接。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自下列各項(xiàng)中的任一種：4-{N-甲基-N'-[(3R,4R)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-α-D-呋喃果糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-{N-甲基-N'-[(3R,4R)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-呋喃果糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的鹽，式(I)化合物與有機(jī)酸和無機(jī)酸形成藥學(xué)上可接受的鹽，或與無機(jī)堿、有機(jī)堿衍生的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物的鹽，式(I)化合物與有機(jī)酸和無機(jī)酸為：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、乙酸、...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張善春，彭家仕，魯曉蓉，汪貽華，包益軍，楊賓，謝瓊霞，
申請(專利權(quán))人：合肥銳思生物醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：安徽,34