一種制備難溶性復(fù)合物或其溶劑合物的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供式（I）及其異構(gòu)體的復(fù)合物或其溶劑合物的制備方法，用式（Ⅱ）化合物和式（Ⅲ）化合物在含水溶劑中制備得到式(Ⅰ)的復(fù)合物或其溶劑合物，其中X表示為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的一價(jià)、二價(jià)或三價(jià)酸根，M為一價(jià)、二價(jià)或三價(jià)的金屬離子或有機(jī)胺與質(zhì)子形成的正離子。本發(fā)明專利技術(shù)的方法僅使用純水作為溶劑或僅適用少量有機(jī)溶劑，適合無(wú)菌化制備，是一種綠色環(huán)保的制備方法。

A method for preparing insoluble complex or its solvent compound

The present invention provides a method for preparing formula (I) and its isomer complexes or their solvent complexes. Formula (I I) compounds and formula (I I I) compounds are used to prepare formula (I) compounds or their solvent complexes in aqueous solvents. Among them, X is expressed as monovalent, bivalent or trivalent acid radicals of inorganic acid or organic acid, and M is monovalent, bivalent or trivalent metal ions or organic amines and protons. Formation of positive ions. The method of the invention only uses pure water as solvent or only applies to a small amount of organic solvent, and is suitable for aseptic preparation, and is a green environmental protection preparation method.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種制備難溶性復(fù)合物或其溶劑合物的方法
本專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種難溶性復(fù)合物或其溶劑合物的制備方法。
技術(shù)介紹
PCT/CN2018/080424提供了式(a)結(jié)構(gòu)的復(fù)合物或其溶劑合物及其制備方法。其中一個(gè)特例式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的復(fù)合物，即雙[1-丁基-N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺]帕莫酸(Bis(1-Butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide)pamoate)(簡(jiǎn)稱：雙(布比卡因)帕莫酸)。更具體的特例，X-射線單晶衍射顯示，式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的復(fù)合物的晶胞是由兩分子帕莫酸、四分子布比卡因和四分子溶劑合物組成的共晶。式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的復(fù)合物及其溶劑合物采用布比卡因游離堿和帕莫酸在有機(jī)溶劑中成鹽并析晶獲得溶劑合物(甲醇合物、乙醇合物等)，然后在水中將其轉(zhuǎn)化為水合物，最后用于制備注射劑。雙(布比卡因)帕莫酸是一種用于制備長(zhǎng)效固體微粒懸浮注射劑的難溶性復(fù)合物，其具有非常低的溶解度，在模擬體液(pH7.4，0.01M磷酸緩沖液)中活性成分布比卡因的溶解度小于0.1mg/ml。使用這種難溶性復(fù)合物或其溶劑合物的制劑在體內(nèi)可持續(xù)釋放出藥物，維持藥效濃度長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)以上，達(dá)到對(duì)手術(shù)后疼痛72小時(shí)以上的鎮(zhèn)痛效果。從而改善了常見局部麻醉藥有效作用時(shí)間相對(duì)較短(通常持續(xù)不到7小時(shí))的缺點(diǎn)，有利于患者康復(fù)。在化學(xué)藥品的生產(chǎn)制備過(guò)程中，尋求更為綠色環(huán)保和經(jīng)濟(jì)的制備方法是領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所公知的努力方向。因此，對(duì)于雙(布比卡因)帕莫酸及其溶劑合物，亟需一種更符合工業(yè)化要求和綠色環(huán)保的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)公開了一種難溶性復(fù)合物或其溶劑合物的制備方法，更具體而言，本專利技術(shù)公開了式(Ⅰ)及其異構(gòu)體的復(fù)合物或其溶劑合物的一種制備方法。式(Ⅰ)復(fù)合物又簡(jiǎn)稱為雙(布比卡因)帕莫酸，式(Ⅰ)異構(gòu)體有雙(左布比卡因)帕莫酸(式(Ⅰa))、雙(右布比卡因)帕莫酸(式(Ⅰb))及其兩者的混合物。本專利技術(shù)提供的制備方法特征為水溶性的布比卡因鹽(式(Ⅱ))和水溶性的帕莫酸鹽(式(Ⅲ))在含水溶劑中制備得到式(Ⅰ)的復(fù)合物或其溶劑合物，其中X表示為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的一價(jià)、二價(jià)或三價(jià)酸根，M為一價(jià)、二價(jià)或三價(jià)的金屬離子或有機(jī)胺與質(zhì)子形成的正離子。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，如需制備式(Ⅰ)的異構(gòu)體式(Ⅰa)、式(Ⅰb)，需要式(Ⅱ)相應(yīng)的的異構(gòu)體式(Ⅱa)、式(Ⅱb)。所述“水溶性”是指式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物室溫下在純水中的溶解度≥0.01g/ml；所述布比卡因鹽是指布比卡因與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，無(wú)機(jī)酸包括但不限于鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸和磷酸；有機(jī)酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、苯甲酸、抗壞血酸或水楊酸。所述布比卡因鹽的酸根用X-來(lái)表示，其可以是一價(jià)負(fù)離子，也可以是二價(jià)負(fù)離子或三價(jià)負(fù)離子。所述帕莫酸鹽是指帕莫酸根與金屬離子或有機(jī)胺正離子形成的二價(jià)羧酸鹽，金屬離子包括但不限于鈉、鉀、鋰，鈣、鎂、鋅和鋁；有機(jī)胺正離子包括但不限于氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、二環(huán)己基胺、三丁基胺、四氫吡咯、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、葡甲胺和氨基酸例如精氨酸、賴氨酸與質(zhì)子形成的正離子。所述帕莫酸鹽的正離子部分用M+表示，其可以是一價(jià)正離子，也可以是二價(jià)正離子或三價(jià)正離子。所述含水溶劑是指純水或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑，其中混合溶劑中水的體積比例大于10％。所述有機(jī)溶劑是指與水能以任意比互溶的溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。本專利技術(shù)提供的制備方法獲得的可以是無(wú)溶劑合物，也可以是溶劑合物，優(yōu)選溶劑合物為水合物、甲醇合物、乙醇合物，更優(yōu)選為水合物。本專利技術(shù)優(yōu)選在純水溶劑中或含水體積比大于90％的混合溶劑中制備，更優(yōu)選在純水中進(jìn)行制備。本專利技術(shù)優(yōu)選布比卡因鹽為鹽酸布比卡因、硫酸布比卡因、氫溴酸布比卡因、硝酸布比卡因、酒石酸布比卡因、檸檬酸布比卡因，更優(yōu)選為鹽酸布比卡因。本專利技術(shù)優(yōu)選帕莫酸鹽為帕莫酸二鈉、帕莫酸二鉀、帕莫酸二鋰、帕莫酸二胺。更優(yōu)選為帕莫酸二鈉。本專利技術(shù)提供的制備方法為了穩(wěn)定獲得2:1的鹽，布比卡因鹽和帕莫酸鹽的摩爾比應(yīng)大于2.0，優(yōu)選2:1至3:1。本專利技術(shù)提供的制備方法所使用的布比卡因鹽或帕莫酸鹽可以是純的化學(xué)品，也可以是現(xiàn)制的，例如布比卡因游離堿懸浮于水中，加入適量無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸使成鹽并溶解在水中即可制得相應(yīng)水溶性布比卡因鹽，同樣的，難溶于水的帕莫酸懸浮于水中，加入適量的堿性物質(zhì)例如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氨水使帕莫酸成鹽并溶解在水中而現(xiàn)制得到水溶性帕莫酸鹽。本專利技術(shù)提供的制備方法將水溶性的布比卡因和帕莫酸在溶液中混合，形成的雙(布比卡因)帕莫酸以固體的形式從溶液中析出，而過(guò)剩的組分和產(chǎn)生的鹽MX仍保留在溶液中。可預(yù)知的是，本專利技術(shù)提供的制備方法可以僅使用純水作為溶劑或僅適用少量有機(jī)溶劑，適合無(wú)菌化制備，是一種綠色環(huán)保的制備方法。附圖說(shuō)明以下，提供附圖以詳細(xì)描述根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施方式，其中：圖1顯示參考制備例1雙(布比卡因)帕莫酸粉末的X-射線衍射圖(晶型A)。圖2顯示參考制備例3雙(布比卡因)帕莫酸粉末的X-射線衍射圖(晶型B)。圖3顯示參考制備例4雙(布比卡因)帕莫酸粉末的X-射線衍射圖(晶型C)。圖4顯示制備實(shí)施例1-3制備的雙(布比卡因)帕莫酸粉末的X-射線衍射圖的對(duì)比圖。圖5顯示制備實(shí)施例2制備的雙(布比卡因)帕莫酸水合物的TGA-DTA圖。圖6顯示制備實(shí)施例3制備的雙(布比卡因)帕莫酸水合物的TGA-DTA圖。圖7顯示制備實(shí)施例37-40制備的雙(左布比卡因)帕莫酸X-射線衍射圖的對(duì)比圖。具體實(shí)施方式以下將結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本專利技術(shù)作進(jìn)一步詳細(xì)描述。將會(huì)懂得，考慮了其他實(shí)施方式，且不脫離本專利技術(shù)的范圍或精神，可以實(shí)施這些其他實(shí)施方式。因此，以下的詳細(xì)描述是非限制性的。除非另外指明，否則本說(shuō)明書和權(quán)利要求中使用的表示特征尺寸、數(shù)量和物化特性的所有數(shù)字均應(yīng)該理解為在所有情況下均是由術(shù)語(yǔ)“約”來(lái)修飾的。因此，除非有相反的說(shuō)明，否則上述說(shuō)明書和所附權(quán)利要求書中列出的數(shù)值參數(shù)均是近似值，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠利用本文所公開的教導(dǎo)內(nèi)容尋求獲得的所需特性，適當(dāng)改變這些近似值。用端點(diǎn)表示的數(shù)值范圍的使用包括該范圍內(nèi)的所有數(shù)字以及該范圍內(nèi)的任何范圍，例如，1至5包括1、1.1、1.3、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5等等。實(shí)施例以下提供的實(shí)施例有助于理解本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
，但不限定本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
。在本專利技術(shù)中所采用的藥物或試劑，如無(wú)特別說(shuō)明，均為常規(guī)商購(gòu)產(chǎn)品。本專利技術(shù)對(duì)與布比卡因相關(guān)的高效液相色譜條件，如無(wú)特殊說(shuō)明，均按下法檢測(cè)。高效液相色譜條件：HPLC-a:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，250×4.6mm，5μm，以甲醇為流動(dòng)相A，0.1％三氟乙酸為流動(dòng)相B，按下列梯度洗脫，流速為1.0ml/min，柱溫為35℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為216nm。時(shí)間/min流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)0.01554510554514901023901030554535554536Stop除非特別說(shuō)明外，實(shí)施例中的10％硫酸、10本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.式（Ⅰ）及其異構(gòu)體的復(fù)合物或其溶劑合物的制備方法，

【技術(shù)特征摘要】
1.式（Ⅰ）及其異構(gòu)體的復(fù)合物或其溶劑合物的制備方法，用式（Ⅱ）化合物和式（Ⅲ）化合物在含水溶劑中制備得到式(Ⅰ)的復(fù)合物或其溶劑合物，，，其中X表示為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的一價(jià)、二價(jià)或三價(jià)酸根，M為一價(jià)、二價(jià)或三價(jià)的金屬離子或有機(jī)胺與質(zhì)子形成的正離子。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中X為選自于鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸和磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、苯甲酸、抗壞血酸或水楊酸的一價(jià)和二價(jià)酸根；M為選自于Na+、K+、Li+、Ca2+、、Mg2+、Al3+以及有機(jī)胺與質(zhì)子形成的正離子，所述有機(jī)胺選自于氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、二環(huán)己基胺、三丁基胺、四氫吡咯、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、葡甲胺、精氨酸、賴氨酸。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中X為選自于鹽酸、硫酸、氫溴酸、硝酸、酒石酸、檸檬酸的一價(jià)和二價(jià)酸根；M為Na+、K+、L...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：彭家仕，孫宏張，程開生，汪貽華，包益軍，曹杰永，楊賓，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：合肥銳思生物醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：安徽,34