抗病毒化合物的合成制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了用于制備通式I的化合物的方法：

Synthesis of antiviral compounds

The present invention provides a method for preparing compounds of general formula I:

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
抗病毒化合物的合成本申請(qǐng)為國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2013/044148進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)枮?01380029806.7，申請(qǐng)日為2013年6月4日，專利技術(shù)名稱為“抗病毒化合物的合成”)的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2012年6月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/655,935和2013年3月13日提交美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)13/800,202的優(yōu)先權(quán)，將這兩篇申請(qǐng)以全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文中。
技術(shù)介紹
本專利技術(shù)總地涉及用于制備抗病毒化合物及其合成的中間體的有機(jī)合成方法的領(lǐng)域。丙肝被認(rèn)為是一種特征在于肝病的慢性肝臟病毒性疾病。盡管靶向肝臟的藥物廣泛使用并且已經(jīng)顯示出有效性，但毒性和其他副作用限制了它們的實(shí)用性。丙肝病毒(HCV)的抑制劑對(duì)于限制HCV感染的建立和進(jìn)展以及用于HCV的診斷試驗(yàn)中是有用的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
在一個(gè)實(shí)施方案中，本專利技術(shù)提供了用于制備通式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的方法：通式(I)的化合物，也稱為ledipasvir，具有化學(xué)名稱：(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮雜-螺環(huán)[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯。所述方法包括以下步驟：(A)在金屬催化劑和堿的存在下，耦合式(i)的化合物和式(ii)的化合物以產(chǎn)生通式(iii)的化合物或其鹽：(B)將通式(iii)的化合物去保護(hù)，以產(chǎn)生通式(iv)的化合物或其鹽：和(C)將通式(iv)的化合物接觸(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸：以產(chǎn)生通式I的化合物。每個(gè)PG獨(dú)立地是胺保護(hù)基團(tuán)。取代基Y和Z獨(dú)立地選自Br和–B(OR)(OR’)。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Y是–B(OR)(OR’)時(shí)，那么Z是Br，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Y是Br時(shí)，那么Z是–B(OR)(OR’)。取代基R和R’獨(dú)立地選自由氫和直鏈或支鏈C1-8烷基，或R和R’一起表示直鏈或支鏈C1-8-亞烴基、C3-8-環(huán)亞烴基或C6-12-亞芳基組成的組中。本文中限定的任何烷基、亞烴基、環(huán)亞烴基或亞芳基可選被一個(gè)或多個(gè)選自由C1-6-烷基、-C(O)N(C1-6-烷基)2和-C(O)O(C1-6-烷基)組成的組中的取代基取代。以下描述更特定的實(shí)施方案。附圖簡(jiǎn)述圖1是型I的X-射線粉末衍射圖，型I是下文所述的化合物30的多晶型物。圖2是型II的X-射線粉末衍射圖，型II是下文所述的化合物30的多晶型物。具體實(shí)施方式定義如本專利技術(shù)的說明書中所用的，以下的詞語和短語通常被認(rèn)為具有如下闡明的含義，除非在使用這些詞語或短語的上下文中另有指明。如本文中使用的術(shù)語“烷基”是指具有所示數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。例如，(C1-C8)烷基表示包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基和新己基。烷基基團(tuán)可以是未取代的或可選被一個(gè)或多個(gè)本文中所述的取代基取代。術(shù)語“取代的烷基”是指：1)如上所定義的烷基基團(tuán)，具有1、2、3、4或5個(gè)(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基)選自以下的取代基：烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、雜芳基硫、雜環(huán)基硫、巰基、烷基硫、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-環(huán)烷基、-SO-雜環(huán)基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-雜環(huán)基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。除非通過定義另外限定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2；或2)如上所定義的烷基基團(tuán)，被獨(dú)立地選自以下的1-10個(gè)原子(例如，1、2、3、4或5個(gè)原子)中斷：氧、硫和NRa，其中Ra選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。所有取代基可以可選進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或雜芳基，并且n是0、1或2；或3)如上所定義的烷基基團(tuán)，其具有如上所定義的1、2、3、4或5個(gè)取代基并且還被如上所定義的1-10個(gè)原子(例如，1、2、3、4或5個(gè)原子)中斷。術(shù)語“亞烴基”是指二價(jià)的支鏈或無支鏈的飽和烴鏈，在一些實(shí)施方案中，具有1至20個(gè)碳原子(例如1-10個(gè)碳原子，或1，2，3，4、5或6個(gè)碳原子)。該術(shù)語通過如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基團(tuán)加以舉例說明。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的單價(jià)支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。該術(shù)語通過如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、t-丁基、n-己基等基團(tuán)加以舉例說明。術(shù)語“飽和的低級(jí)烷基”是指如上所定義的具有1至5個(gè)取代基(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基)的低級(jí)烷基，如以上定義的被1、2、3、4或5個(gè)原子中斷的取代烷基或低級(jí)烷基基團(tuán)所定義的，如以上定義的具有1、2、3、4或5個(gè)取代基并被如上定義的1、2、3、4或5個(gè)原子中斷的的以上定義的取代烷基或低級(jí)烷基基團(tuán)所定義的。術(shù)語“亞烴基”是指二價(jià)的支鏈或無支鏈的飽和烴鏈，在一些實(shí)施方案中，具有1至20個(gè)碳原子(例如1-10個(gè)碳原子，或1，2，3，4、5或6個(gè)碳原子)。該術(shù)語通過例如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基團(tuán)加以舉例說明。術(shù)語“低級(jí)亞烴基”或“亞烴基”是指二價(jià)的支鏈或無支鏈飽和烴鏈，在一些實(shí)施方案中，具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子。術(shù)語“取代的亞烴基”是指具有對(duì)取代的烷基定義的1至5個(gè)取代基(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基)的如上所定義的亞烴基基團(tuán)。術(shù)語“芳烷基”是指共價(jià)連接亞烴基基團(tuán)的芳基基團(tuán)，其中芳基和亞烴基如本文中所定義。“可選取代的芳烷基”是指共價(jià)連接可選取代的亞烴基基團(tuán)的可選取代的芳基基團(tuán)。這樣的芳烷基基團(tuán)通過芐基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等加以舉例說明。術(shù)語“芳烷氧基”是指基團(tuán)-O-芳烷基。“可選取代的芳烷氧基”是指共價(jià)連接可選取代的亞烷基基團(tuán)的可選取代的芳烷基基團(tuán)。這樣的芳烷基基團(tuán)通過苯甲氧基、苯基乙氧基等加以舉例說明。術(shù)語“烯基”是指具有2至20個(gè)碳原子(在一些實(shí)施方案中，具有2至10個(gè)碳原子，例如2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳雙鍵(例如1、2或3個(gè)碳-碳雙鍵)的單價(jià)支鏈或無支鏈的不飽和烴基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，烯基本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種用于制備通式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受鹽的方法：

【技術(shù)特征摘要】
2012.06.05 US 61/655,935;2013.03.13 US 13/800,2021.一種用于制備通式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受鹽的方法：包括(A)在金屬催化劑和堿的存在下，耦合通式(i)的化合物和通式(ii)的化合物產(chǎn)生通式(iii)的化合物或其鹽：(B)將通式(iii)的化合物去保護(hù)，產(chǎn)生通式(iv)的化合物或其鹽：(C)將通式(iv)的化合物接觸(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸：產(chǎn)生通式I的化合物；其中每個(gè)PG獨(dú)立地是胺保護(hù)基團(tuán)；Y和Z獨(dú)立地選自Br和–B(OR)(OR’)，其中，當(dāng)Y是–B(OR)(OR’)時(shí)，那么Z是Br，和當(dāng)Y是Br時(shí)，那么Z是–B(OR)(OR’)；和R和R’獨(dú)立地選自由氫和直鏈或支鏈C1-8烷基組成的組中，或R和R’一起表示直鏈或支鏈C1-8-亞烴基，C3-8環(huán)亞烴基或C6-12-亞芳基，其中任何烷基、亞烴基、環(huán)亞烴基或亞芳基可選被一個(gè)或多個(gè)選自由C1-6-烷基、-C(O)N(C1-6-烷基)2和-C(O)O(C1-6-烷基)組成的組中的取代基取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Y是–B(OR)(OR’)且Z是Br。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，進(jìn)一步包括原位產(chǎn)生通式(i)的化合物的步驟，包括在第二種堿的存在下，將通式(a)的化合物按序地接觸鈀源，然后接觸包含部分的硼化劑，藉此原位形成通式(i)的化合物，并且X是選自Cl、Br和I的鹵化物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中在一個(gè)坩堝中按序進(jìn)行通式(i)的化合物的原位產(chǎn)生的步驟和步驟(A)。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述硼化劑選自雙(頻哪醇)二硼和雙(新戊二醇)二硼。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述硼化劑是雙(頻哪醇)二硼。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述硼化劑是雙(新戊二醇)二硼。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中X是Br，且PG是叔-丁氧基羰基。9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述金屬催化劑是Pd(0)或Pd(II)化合物。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述金屬催化劑是PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述金屬催化劑是Pd(OAc)2/2-二環(huán)己基膦基-2’-甲基聯(lián)苯。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述金屬催化劑是二氯[1,1’-雙(聯(lián)苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物。13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述第二種堿是丙酸鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述丙酸鹽是丙酸鉀。15.一種用于制備通式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受鹽的方法：包括(1)在丙酸鉀的存在下，將通式(a’)的化合物按序地接觸催化有效量的PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2和雙...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：羅伯特·威廉·斯科特，賈斯汀·菲利普·維塔萊，肯尼斯·斯坦利·馬修斯，馬丁·杰拉德·特里斯克，亞歷山德拉·弗姆拉，杰瑞德·韋恩·埃文斯，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：吉利德制藥有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó),US