一種富馬酸盧帕替芬的雜質(zhì)B及其制備方法和檢測方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種式I所示化合物，其中，X

An Impurity B of Lupatifen Fumarate and Its Preparation Method and Detection Method

The invention provides a compound shown in formula I, in which X

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種富馬酸盧帕替芬的雜質(zhì)B及其制備方法和檢測方法
本專利技術(shù)屬于藥物化學
，具體涉及一種富馬酸盧帕替芬的新雜質(zhì)及其制備方法和檢測方法。
技術(shù)介紹
富馬酸盧帕替芬，結(jié)構(gòu)式如1所示，與富馬酸酮替芬(結(jié)構(gòu)式如10所示)比較，其優(yōu)勢在于：(1)去除了酮替芬氮原子上導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用的甲基，保留了其母核的抗組織胺和穩(wěn)定肥大細胞作用；(2)引入3-吡啶甲基功能團，有助于抗血小板激活因子和抑制嗜酸細胞。因此，富馬酸盧帕替芬具有多重抗過敏作用：抗組胺作用、肥大細胞穩(wěn)定作用、抗血小板活化因子作用、抗嗜酸性粒細胞作用，同時其中樞鎮(zhèn)靜的副作用更小。富馬酸盧帕替芬以酮替芬為起始原料，合成工藝路線方案為：在對按照上述工藝路線合成的富馬酸盧帕替芬進行質(zhì)量檢測和有關(guān)成分檢測時，發(fā)現(xiàn)了隨反應(yīng)帶入的數(shù)種未見報道的雜質(zhì)。因此，有必要對所述雜質(zhì)進行研究，明確其結(jié)構(gòu)，建立檢測方法，從而保證富馬酸盧帕替芬的質(zhì)量和用藥安全。
技術(shù)實現(xiàn)思路
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本專利技術(shù)提供一種新的化合物。該化合物是在富馬酸盧帕替芬合成過程中，起始物料酮替芬的叔胺位置進一步與溴代物成季銨化反應(yīng)形成的季銨鹽化合物，在本專利技術(shù)中也被稱為“富馬酸盧帕替芬雜質(zhì)B”。該化合物由于與富馬酸盧帕替芬結(jié)構(gòu)相近，可能被帶入到最終的產(chǎn)物中。專利技術(shù)人制備了該化合物并建立了其檢測方法，為富馬酸盧帕替芬原料藥及其制劑的有效質(zhì)量控制夯實了基礎(chǔ)。為了實現(xiàn)上述專利技術(shù)目的，本專利技術(shù)采用了如下的技術(shù)方案：一種式I所示化合物，其中，X—選自F—、Cl—、Br—、I—；優(yōu)選地，X—為Br—。式Ⅰ所示化合物可出現(xiàn)于富馬酸盧帕替芬的制備過程中，因此可能作為雜質(zhì)存在于終產(chǎn)物——富馬酸盧帕替芬中。在本專利技術(shù)中，術(shù)語“式Ⅰ所示化合物”與“富馬酸盧帕替芬雜質(zhì)B”、“式Ⅰ所示新雜質(zhì)”以及其類似術(shù)語可互換使用。本專利技術(shù)還有一個目的，在于提供所述式I所示化合物的制備方法，包括如下步驟：(1)式II所示化合物經(jīng)堿化處理；(2)步驟(1)得到的經(jīng)過堿處理的產(chǎn)物與酮替芬在有機溶劑A中反應(yīng)生成式I所示化合物，優(yōu)選的，酮替芬與所述式II所示化合物的摩爾比為1：1～6；更優(yōu)選為1：1.5～3。優(yōu)選的，所述步驟(1)的具體操作為：將所述式II所示化合物溶解于水中，加入有機溶劑B，冷卻至0～20℃，優(yōu)選0～5℃，加入堿的水溶液，攪拌，調(diào)節(jié)水相pH＝7～8；分離水相和有機相，水相用有機溶劑B萃取，萃取液與有機相合并，干燥，過濾，溶液待用。優(yōu)選的，所述堿為有機堿和/或無機堿。優(yōu)選的，所述有機堿選自三乙胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或多種。優(yōu)選的，所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸銫中的一種或多種。更優(yōu)選的，所述堿為碳酸氫鈉。優(yōu)選的，所述有機溶劑B選自鹵代烴、芳烴、脂肪醚和脂肪醇酯中的一種或多種。優(yōu)選的，所述鹵代烴選自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一種或多種。優(yōu)選的，所述芳烴為甲苯和/或二甲苯。優(yōu)選的，所述醚類為乙醚和/或四氫呋喃。優(yōu)選的，所述酯類為乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。最優(yōu)選的，所述有機溶劑B為乙酸乙酯。優(yōu)選的，所述式II所示化合物與所述有機溶劑B的質(zhì)量體積比為1g：1ml～10ml；更優(yōu)選為1g：2ml～3ml。作為優(yōu)選的一個實施方案，所述步驟(1)的具體操作為：將式II所示化合物加入純水，60-80轉(zhuǎn)/min攪拌溶解至清；加入乙酸乙酯，所述II所示化合物與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1g:2ml～3ml；在5～10℃下，加入質(zhì)量百分比濃度為5％的碳酸氫鈉，攪拌，調(diào)節(jié)pH＝7～8；分離水相和有機相，水相用乙酸乙酯萃取1～2遍，與所述有機相合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，溶液備用；優(yōu)選的，所述步驟(2)的具體操作為：室溫下，將步驟(1)得到的所述溶液，加入酮替芬、有機溶劑A，加熱至30～85℃，攪拌至完全澄清，TLC監(jiān)測反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束。優(yōu)選的，酮替芬與所述有機溶劑A的質(zhì)量體積比為1g:3ml～20ml；更優(yōu)選為1g:10ml。優(yōu)選的，所述有機溶劑A選自鹵代烴、芳烴、脂肪醚、脂肪醇酯、腈、低級脂肪醇中的一種或多種。優(yōu)選的，所述鹵代烴選自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一種或多種。優(yōu)選的，所述芳烴為甲苯和/或二甲苯。優(yōu)選的，所述脂肪醚為乙醚和/或四氫呋喃。優(yōu)選的，所述脂肪醇酯為乙酸丁酯和/或乙酸乙酯。優(yōu)選的，所述腈為乙腈和/或丙腈。優(yōu)先的，所述低級脂肪醇為無水乙醇和/或無水甲醇。更優(yōu)選的，所述有機溶劑A為無水乙醇。優(yōu)先的，所述步驟(2)中，加熱溫度為55～75℃；作為一個優(yōu)選的實施方案，所述步驟(2)的具體操作為：室溫下，將固體酮替芬、無水乙醇按照1g:3ml～20ml，優(yōu)選為1g:10ml的質(zhì)量體積比加入步驟(1)得到的所述溶液，加熱至55～75℃，攪拌至完全澄清，TLC監(jiān)測反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液備用。優(yōu)選的，所述制備方法還包括：(3)將步驟(2)得到的反應(yīng)液，攪拌下自然降溫至室溫，再降溫到0～15℃，靜置析晶，過濾，烘箱干燥，即得所述式I所示化合物。優(yōu)選的，所述步驟(3)中，冷卻析晶溫度為2～6℃。優(yōu)先的，所述步驟(3)中，靜置析晶時間為10～15h。優(yōu)先的，所述步驟(3)中，干燥溫度為50～70℃。作為一個優(yōu)選的實施方案，所述步驟(3)的具體操作為：將步驟(2)得到的反應(yīng)液，攪拌下自然降溫至室溫，析出大量白色晶體后，再繼續(xù)降溫至2～6℃，靜置析晶10～15h，過濾，50～70℃烘箱干燥，得到白色晶體。作為一個優(yōu)選的實施方案，本專利技術(shù)提供的所述式I所示化合物的制備方法，具體包括如下操作：(1)將式II所示化合物加入純水，60～80轉(zhuǎn)/min攪拌溶解至清；加入乙酸乙酯，所述式II所示化合物與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1g:2ml～3ml，在5～10℃下，加入5％碳酸氫鈉，攪拌，調(diào)節(jié)pH＝7～8；分離水相和有機相，水相用乙酸乙酯萃取1～2遍，乙酸乙酯萃取液與所述有機相合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，溶液備用；(2)室溫下，將固體酮替芬和無水乙醇加入步驟(1)得到的所述溶液，酮替芬和無水乙醇的質(zhì)量體積比為1g:10ml，加熱至55～75℃，攪拌至完全澄清，TLC監(jiān)測反應(yīng)至結(jié)束，反應(yīng)液備用；(3)將步驟(2)得到的反應(yīng)液，攪拌下自然降溫至室溫，待析出大量白色晶體后，再降溫至2～6℃，靜置析晶10～15h，過濾，50～70℃烘箱干燥，得到白色晶體，即為所述式Ⅰ所示化合物。本專利技術(shù)還有一個目的在于提供式Ⅰ所示化合物以及按照上述制備方法制備的式Ⅰ所示化合物的檢測方法，該檢測方法包括采用高效液相色譜法測定式Ⅰ所示化合物；所述高效液相色譜法的條件包括：色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的C18色譜柱；流動相：流動相A為0.005mol/L～0.03mol/L的乙酸銨甲醇溶液，流動相B為甲醇水溶液，進行梯度洗脫；所述梯度洗脫程序如下，其中流動相的比例均為體積百分比：時間(min)流動相A(v/v％)流動相B(v/v％)058425584220802030802030.015842355842流動相流速：0.5～1.5ml/min；優(yōu)選為1.0ml/min；色譜柱柱溫：15～40℃；優(yōu)選為26℃；檢測波長：200～400nm；優(yōu)選為270nm。優(yōu)選的，所述流動相A，乙酸銨甲醇溶液的濃度為0.01mol/L；優(yōu)選的，所述流動相B，甲醇本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
1.一種式I所示化合物，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種式I所示化合物，其中，X—選自F—、Cl—、Br—、I—；優(yōu)選地，X—為Br—。2.權(quán)利要求1所述式I所示化合物的制備方法，包括如下步驟：(1)式II所示化合物經(jīng)堿化處理；(2)步驟(1)得到的經(jīng)過堿處理的產(chǎn)物與酮替芬在有機溶劑A中反應(yīng)生成式I所示化合物，優(yōu)選的，酮替芬與所述式II所示化合物的摩爾比為1:1～6；更優(yōu)選為1:1.5～3。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)的具體操作為：將所述式II所示化合物溶解于水中，加入有機溶劑B，冷卻至0～20℃，優(yōu)選0～5℃，加入堿的水溶液，攪拌，調(diào)節(jié)水相pH＝7～8；分離水相和有機相，水相用有機溶劑B萃取，萃取液與有機相合并，干燥，過濾，溶液待用；優(yōu)選的，所述堿為有機堿和/或無機堿；進一步優(yōu)選的，所述有機堿選自三乙胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或多種；所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸銫中的一種或多種；更優(yōu)選的，所述堿為碳酸氫鈉；還優(yōu)選的，所述有機溶劑B選自鹵代烴、芳烴、脂肪醚和脂肪醇酯中的一種或多種；優(yōu)選的，所述鹵代烴選自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一種或多種；優(yōu)選的，所述芳烴為甲苯和/或二甲苯；優(yōu)選的，所述醚類為乙醚和/或四氫呋喃；優(yōu)選的，所述酯類為乙酸乙酯和/或乙酸丁酯；最優(yōu)選的，所述有機溶劑B為乙酸乙酯；優(yōu)選的，所述式II所示化合物與所述有機溶劑B的質(zhì)量體積比為1g:1ml～10ml；更優(yōu)選為1g:2ml～3ml。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)的具體操作為：室溫下，將步驟(1)得到的所述溶液，加入酮替芬、有機溶劑A，加熱至30～85℃，攪拌至完全澄清，TLC監(jiān)測反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束；酮替芬與所述式II所示化合物的摩爾比為1:1～6；更優(yōu)選為1:1.5～3；優(yōu)選的，酮替芬與所述有機溶劑A的質(zhì)量體積比為1g:3ml～20ml；更優(yōu)選為1g:10ml；優(yōu)選的，所述有機溶劑A選自鹵代烴、芳烴、脂肪醚、脂肪醇酯、腈、低級脂肪醇中的一種或多種；優(yōu)選的，所述鹵代烴選自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一種或多種；優(yōu)選的，所述芳烴為甲苯和/或二甲苯；優(yōu)選的，所述脂肪醚為乙醚和/或四氫呋喃；優(yōu)選的，所述脂肪醇酯為乙酸丁酯和/或乙酸乙酯；優(yōu)選的，所述腈為乙腈和/或丙腈；優(yōu)先的，所述低級脂肪醇為無水乙醇和/或無水甲醇；更優(yōu)選的，所述有機溶劑A為無水乙醇；優(yōu)先的，所述步驟(2)中，加熱溫度為55～75℃。5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括：(3)將步驟(2)得到的反應(yīng)液，攪拌下自然降溫至室溫，再降溫到0～15℃，靜置析晶，過濾，烘箱干燥，即得所述式I所示化合物；優(yōu)選的，所述步驟(3)中，冷卻析晶溫度為2～6℃；優(yōu)先的，所述步驟(3)中，靜置析晶時間為10～15h；優(yōu)先的，所述步驟(3)中，干燥溫度為50～70℃。6.權(quán)利要求1所述的式Ⅰ所示化合物以及按照權(quán)利要求2至5中任一項所述的制備方法制備的式Ⅰ所示化合物的檢測方法，包括采用高效液相色譜法測定式Ⅰ所示化合物；所述高效液相色譜法的條件包括：色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的C18色譜柱；流動相：流動相A為0.005mol/L～0.03mol/L的乙酸銨甲醇溶液，流動相B為甲醇水溶液，進行梯度洗脫；所述梯度洗脫程序如下，其中流動相的比例均為體積百分比：時間(min)流動相A(v/v％)流動相B(v/v％)058425584220802030802030.015842355842流動相流速：0.5～1.5ml/min；優(yōu)選為1.0ml/min；色譜柱柱溫：15～40℃；優(yōu)選為26℃；檢測波長：200～400nm；優(yōu)選為270nm。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測方法，其特征在于，所述流動相A，乙酸銨甲醇溶液的濃度為0.01mol/L；優(yōu)選的，所述流動相B，甲醇與水的體積比為0～10:100；更優(yōu)選0:100。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的檢測方法，其特征在于，所述的檢測方法還包括供試品溶液的制備，具體步驟為：精...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李琳，王海燕，林童俊，黃友開，洪利銘，林鵬飛，孟書舫，張亞珊，
申請(專利權(quán))人：福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：福建,35