一種胞磷膽堿鈉片及其粉末直接壓片制備方法技術

本發明專利技術提供一種胞磷膽堿鈉片及其粉末直接壓片制備方法，本發明專利技術所述胞磷膽堿鈉片，包含胞磷膽堿鈉，cellactose80，羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂，微粉硅膠。本發明專利技術中素片采用粉末直接壓片的方法制得，解決了傳統濕法制粒胞磷膽堿鈉易水解問題，同時本發明專利技術通過處方的篩選及工藝參數的設定解決了粉末直接壓片易導致素片片重差異較大及溶出均勻度較差的情況，大大提高了產品質量的穩定性及安全性。

A Citicoline Sodium Tablets and its powder preparation method

The present invention provides a direct powder compression of Citicoline Sodium Tablets and its preparation method of the invention includes Citicoline Sodium Tablets, citicoline sodium, cellactose80, sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, silica powder. The present invention in tablets by direct powder compression method of the system, to solve the traditional wet granulation and citicoline sodium easy hydrolysis, and the invention is set by screening prescription and process parameters to solve the direct powder compression can lead to large differences in piece weight and dissolution uniformity of poor situation, greatly improving the stability and safety of product quality.

【技術實現步驟摘要】
一種胞磷膽堿鈉片及其粉末直接壓片制備方法
本專利技術涉及一種胞磷膽堿鈉片及其制備方法，屬于制藥領域。
技術介紹
胞磷膽堿鈉由日本武田制藥公司開發，1967年以商品名“Nicholin”(尼可林)上市，并于1988年進口中國。國內上市制劑為注射劑型、普通片劑或膠囊劑。其分子式為C14H25N4NaOllP2，為膽堿胞嘧啶核苷二磷酸酯的單鈉鹽，是核苷衍生物，化學名為膽堿胞嘧啶核苷二磷酸酯的單鈉鹽，干燥品中胞磷膽堿鈉不少于98％。胞磷膽堿鈉主要用于治療顱腦損傷和腦血管意外所引起的神經系統的后遺癥，并可用于帕金森氏綜合癥的治療，對老年性癡呆癥也有一定的療效；其它如對延緩衰老，提高記憶力等也有改善效果。鑒于胞磷膽堿鈉臨床適用于腦損傷修復、缺血性中風及神經性疾病等慢性治療型疾病，胃腸型給藥的途徑在成為臨床中的必然途徑，胞磷膽堿鈉被制備成多種固體制劑，如片劑、膠囊、分散片等形式。胞磷膽堿鈉分子有極其強的吸水性，易水解生成5’-胞苷酸及其它雜質，且易與水結合形成不同晶型結構的水合物，吸水后會影響到藥物的熔點、溶解度、溶出度、穩定性等重要的物理化學性質。經查詢目前公開的專利文獻，看到中國專利公開號CN102028664和CN103191079公開了胞磷膽堿鈉片及其制備方法，但都是采用傳統的濕法制粒方法，該方法引入大量的水溶液，且干燥過程需高溫條件，易導致胞磷膽堿鈉在制劑過程中由于高溫高濕發生水解產生降解雜質，影響制劑質量。
技術實現思路
針對現有技術濕法制粒制備方法的不足，本專利技術人擬采用粉末直接壓片法來制備胞磷膽堿鈉片，但在制備過程中遇到了粉末流動性差的問題，本專利技術人通過大量摸索和反復研究，解決了該問題，提高了胞磷膽堿鈉片片重穩定性、含量均勻度及溶出均勻性，提高了胞磷膽堿鈉片質量的穩定性。為了實現上述目的，本專利技術采用以下技術方案：一種胞磷膽堿鈉片，由如下藥物和輔料制成：胞磷膽堿鈉(以C14H25N4NaOllP2計)，cellactose80，羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂，微粉硅膠。在該片劑中活性成分為胞磷膽堿鈉(以C14H25N4NaOllP2計)，cellactose80為填充劑，羧甲基淀粉鈉為崩解劑，硬脂酸鎂，微粉硅膠為潤滑劑/助流劑。以1000片計，藥物和輔料的量為，胞磷膽堿鈉(以C14H25N4NaOllP2計)100g，cellactose8070-130g，羧甲基淀粉鈉4g，硬脂酸鎂1.5g，微粉硅膠2g，其中cellactose80的量優選為100g。該片劑的片芯硬度優選為3-4kg。本專利技術胞磷膽堿鈉片的制備方法采用粉末直接壓片法，包括如下步驟：1)取胞磷膽堿鈉、羧甲基淀粉鈉、cellactose80備用；2)取1/2胞磷膽堿鈉加入處方中的微粉硅膠、cellactose80混合備用；3)取以上混勻的粉末，加入剩余的1/2胞磷膽堿鈉、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合；4)壓片。在上述第1)步中胞磷膽堿鈉、羧甲基淀粉鈉、cellactose80優選分別過60目篩，備用；第2)和3)步中優選的混合轉速為20r/min，混合10分鐘；第4)步中優選用直徑6mm沖模壓片，片芯硬度為3-4kg；第4)步完成后，優選采用鋁塑鋁包裝藥品。更具體而言，本專利技術胞磷膽堿鈉片的制備方法采用粉末直接壓片法，步驟如下：1)取胞磷膽堿鈉、羧甲基淀粉鈉分別過60目篩，再取cellactose80過60目篩，備用；2)取1/2胞磷膽堿鈉加入處方中的微粉硅膠、cellactose80于總混機中20r/min，混合10分鐘，備用；3)取以上混勻的粉末，加入剩余的1/2胞磷膽堿鈉、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂于總混機中20r/min，混合20分鐘，進行中間體檢查；4)用直徑6mm沖模壓片，片芯硬度分別為3-4kg；5)采用鋁塑鋁包裝，即制得胞磷膽堿鈉片。本專利技術具有如下有益效果：本專利技術中素片采用粉末直接壓片的方法制得，解決了傳統濕法制粒胞磷膽堿鈉易水解問題，藥物安全性、穩定性好。本專利技術通過處方及工藝的優化使胞磷膽堿鈉片壓制過程粉末流動性很好，壓制過程片重穩定可控，壓制的素片片重差異較小，含量均勻度好。本專利技術胞磷膽堿鈉片擁有更好的溶出均勻度，使藥物在使用過程中有更好的穩定性及安全性；樣品的全檢結果及穩定性48個月結果表明，本品穩定性良好，質量可控，放置48個月各項指標基本無變化。附圖說明圖1是本專利技術胞磷膽堿片120901-120906六個批次的溶出曲線疊加圖。具體實施方式下面結合具體實施方式對本專利技術進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本專利技術，而不是為了限制本專利技術的范圍。實施例1不同填充劑及填充劑的含量對胞磷膽堿鈉片的影響在本實施例中試驗不同填充劑及填充劑的含量對胞磷膽堿鈉片的影響。表1.胞磷膽堿鈉片不同填充劑及填充劑的含量的選擇處方表制備工藝：1)取胞磷膽堿鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮XL分別過60目篩，再取乳糖、噴霧干燥乳糖Flowlac100、微晶纖維素AvicelPH102、cellactose80分別過60目篩，備用。2)取1/2胞磷膽堿鈉加入處方中的乳糖和微晶纖維素AvicelPH102、噴霧干燥乳糖Flowlac100和微晶纖維素AvicelPH102、或cellactose80分別于總混機中20r/min，混合10分鐘，備用。3)取以上混勻的粉末，加入剩余的1/2胞磷膽堿鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮XL和硬脂酸鎂于總混機中20r/min，混合20分鐘，進行中間體檢查。4)用直徑6mm沖模壓片，片芯硬度5-6kg。5)采用鋁塑鋁包裝，即制得胞磷膽堿鈉片。休止角測定方法：將混合粉末放在固定于圓形培養平皿的中心點上面的漏斗中，培養皿的半徑為r，粉末從漏斗中流出，直至粉末堆積至從平皿邊緣溢出為止。測出粉末形成的圓錐體的頂點到平皿邊緣的高度H，休止角可由下式計算：tanα＝H/r。堆密度測定方法：量筒稱量法，直接測定和顛實測定兩種形式測定，測定三次，求取平均值，卡爾指數＝(顛實密度-直接測定密度)/顛實密度*100。實驗結果如下：表2：胞磷膽堿鈉片填充劑及填充劑含量的選擇對片劑的影響結果表結論分析：首先制備了處方1、2、3的胞磷膽堿鈉片，從結果可以看出，噴霧干燥乳糖與微晶纖維素為填充劑制備的粉末的流動性優于以乳糖與微晶纖維素為填充劑制備的粉末的流動性，而cellactose80為填充劑制備的粉末的流動性優于以噴霧干燥乳糖與微晶纖維素為填充劑制備的粉末的流動性，故在處方1、2、3實驗的基礎上，選擇更有利于粉末流動性的cellactose80作為填充劑。但選擇cellactose80的處方3的片重仍不好控制，分析可能是由于片劑規格較大，若按填充劑與胞磷膽堿鈉1:2的配比，則粉末流動性較差，所以考慮提高cellactose80的用量使所制備的粉末具有更優的流動性，故設計了處方4，處方4的結果顯示，所壓制的素片片重差異較小，壓制過程粉末流動性很好，壓制過程片重穩定可控，大大提高了生產的可操作性。但結果同時發現，處方4所制備的粉末含量均勻度不能令人滿意，分析考慮為胞磷膽堿鈉流動性較差，第一次混合不均引起的含量不均勻，故考慮在處方4的條件下，對助流劑進行優化，以期解決含量不均的問題。實施例2：不同助流劑/潤滑劑對胞磷膽堿鈉片的影響在本實施例中試驗不同助流劑/潤滑劑對胞磷本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種胞磷膽堿鈉片，由如下藥物和輔料制成：胞磷膽堿鈉(以C14H25N4NaOllP2計)，cellactose?80，羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂，微粉硅膠。

【技術特征摘要】
1.一種胞磷膽堿鈉片，由如下藥物和輔料制成：胞磷膽堿鈉(以C14H25N4NaOllP2計)，cellactose80，羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂，微粉硅膠。2.根據權利要求1的胞磷膽堿鈉片，以1000片計，藥物和輔料的量為，胞磷膽堿鈉(以C14H25N4NaOllP2計)100g，cellactose8070-130g，羧甲基淀粉鈉4g，硬脂酸鎂1.5g，微粉硅膠2g。3.根據權利要求2的胞磷膽堿片，其中cellactose80為100g。4.根據權利要求1-3任一項的胞磷膽堿片，其片芯硬度為3-4kg。5.權利要求1-4任一項所述的胞磷膽堿鈉片的制備方法，其特征在于采用粉末直接壓片法，包括如下步驟：1)取胞...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張亞珊，林鵬飛，王海燕，孟書舫，李琳，
申請(專利權)人：福建省閩東力捷迅藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：福建,35