一種3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種化合物3?甲氨基?1?(2?噻吩基)?1?丙酮鹽酸鹽，即鹽酸度洛西汀的中間體的合成方法，涉及藥物合成領(lǐng)域。該方法以化合物II、化合物III及化合物IV為原料，在極性溶劑中，經(jīng)催化劑作用得到化合物I。所用催化劑為三氟甲磺酸銀、氯化銦中的一種或多種。本發(fā)明專利技術(shù)的最大改進特點在于，不需要在高壓高溫條件下，就能以高產(chǎn)率獲得產(chǎn)物。相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明專利技術(shù)所用的原料的環(huán)保壓力較低，沒有刺激性氣味；而且合成方法工藝簡單，對設(shè)備的要求較低，且后處理簡單方便，收率高。

A synthetic method of 3-methylamino-1-(2-thiophenol)-1-acetone hydrochloride

The invention discloses a synthetic method of compound 3 methylamino 1 (2 thiophene) 1 acetone hydrochloride, an intermediate of duloxetine hydrochloride, which relates to the field of drug synthesis. Compound I was synthesized from compound II, compound III and compound IV by catalysis in polar solvents. The catalyst used is one or more of silver trifluoromethanesulfonate and indium chloride. The greatest improvement of the invention is that the product can be obtained in high yield without high pressure and high temperature. Compared with the prior art, the raw materials used in the invention have lower environmental protection pressure and no irritating odor, and the synthesis method has simple process, lower requirements for equipment, simple and convenient post-processing and high yield.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的合成方法
本專利技術(shù)涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及化合物3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽(即鹽酸度洛西汀的中間體)的合成。
技術(shù)介紹
WO2004020391公開了一種制備3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽方法，其工藝如路線1所示：路線1提供了3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙酮鹽酸鹽的制備方法，包括制備式(1)及式(Ⅰ)的方法先制備合成雙取代的化合物然后通過堿水解方式得到式(Ⅰ)，反應(yīng)時間長。使用到鹽酸，甲胺水溶液等易揮發(fā)且刺激性大的原料，且收率僅為54％，原料損失大。WO2004005239也公開了一種制備3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙酮鹽酸鹽方法，其工藝如路線2所示：路線2提供了3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的制備方法，該方法需要在酸性條件下高溫高壓反應(yīng)，對設(shè)備的要求較高，不利于工業(yè)化的生產(chǎn)。WO2004065375公開了一種以噻吩與氯代丙酰氯反應(yīng)后再與甲胺反應(yīng)制備3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙酮鹽酸鹽方法，其工藝如路線3所示：路線3的路線需要使用到氯代丙酰氯和三氯化鋁，環(huán)保壓力較大，且需要兩步反應(yīng)才能完成，生產(chǎn)成本高，不利于市場競爭。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于克服上述專利技術(shù)的不足，并提供一種一種3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的合成方法。本專利技術(shù)的具體技術(shù)方案如下所示：一種3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：化合物II、化合物III及化合物IV在極性溶劑中，經(jīng)催化劑作用得到化合物I；反應(yīng)式表示如下：其中催化劑為三氟甲磺酸銀、氯化銦中的一種或多種。作為本專利技術(shù)的進一步改進，催化劑與化合物II的投料摩爾比為0.001～0.01:1。更進一步地，催化劑與化合物II的投料摩爾比優(yōu)選為0.001～0.003：1。作為本專利技術(shù)的進一步改進，極性溶劑可選為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜及水中的一種或多種。其中優(yōu)選乙醇、水或者其組合。更優(yōu)選以水為溶劑。作為本專利技術(shù)的進一步改進，化合物IV的加料方式為加入化合物IV的水溶液，可使其混合更加均勻。作為本專利技術(shù)的進一步改進，極性溶劑的質(zhì)量比為化合物II質(zhì)量的0.5-10倍。優(yōu)選為1-3倍。作為本專利技術(shù)的進一步改進，化合物II、化合物III和化合物IV的摩爾配比為1.0:(1.0～1.8):(1.0～1.8)。更進一步地，化合物II、化合物III和化合物IV的摩爾配比優(yōu)選為1.0:(1.1～1.2):(1.1～1.2)。作為本專利技術(shù)的進一步改進，反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-80℃，優(yōu)選的為25-35℃；反應(yīng)壓力為常壓。低溫反應(yīng)有助于減少副反應(yīng)的發(fā)生，并增加產(chǎn)率；常壓可降低生產(chǎn)工藝的要求。作為本專利技術(shù)的進一步改進，化合物I的后處理純化步驟為用甲苯分散結(jié)晶過濾，過濾后就得到了純的化合物I，該專利技術(shù)的后處理工藝簡單。本專利技術(shù)所用的原料的環(huán)保壓力較低，沒有刺激性氣味；而且合成方法工藝簡單，對設(shè)備的要求較低，且后處理簡單方便，收率高。具體實施方式實施例1：室溫下，在1L的反應(yīng)瓶中加入2-乙酰噻吩(126g，1mol)、甲胺鹽酸鹽(74.3g，1.1mol)、37％甲醛水溶液(90g，1.1mol)、乙醇150ml，固體溶清，加入三氟甲磺酸銀0.3g，控制反應(yīng)壓力為常壓，反應(yīng)溫度為25℃反應(yīng)6小時，HPLC中控2-乙酰噻吩的殘留量不超過2％，則判斷反應(yīng)結(jié)束，否則延長反應(yīng)時間至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入600ml甲苯，在20-25℃分散結(jié)晶2小時，過濾，使用50ml甲苯淋洗，所得濕品經(jīng)干燥得到式(Ⅰ)化合物170.5g，收率83％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,2H),8.08(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),8.01(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.29(dd,J＝4.9,3.9Hz,1H),3.50(t,J＝7.0Hz,2H),3.21(t,J＝7.0Hz,2H),2.56(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ190.38(s),143.23(s),135.92(s),134.35(s),129.36(s),43.65(s),35.17(s),32.87(s).MS:C8H11NOS(M+H)+的計算值：169.24，實測值：169.24。熔點155.6-157.4℃。實施例2：室溫下，在1L的反應(yīng)瓶中加入2-乙酰噻吩(126g，1mol)、甲胺鹽酸鹽(74.3g，1.1mol)、37％甲醛水溶液(90g，1.1mol)、純化水125ml，固體溶清，加入三氟甲磺酸銀0.3g，控制反應(yīng)壓力為常壓，反應(yīng)溫度為25℃反應(yīng)6小時，HPLC中控2-乙酰噻吩的殘留量不超過2％，則判斷反應(yīng)結(jié)束，否則延長反應(yīng)時間至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入600ml甲苯，在20-25℃分散結(jié)晶2小時，過濾，使用50ml甲苯淋洗，所得濕品經(jīng)干燥得到式(Ⅰ)化合物182.5g，收率89％。實施例3：室溫下，在1L的反應(yīng)瓶中加入2-乙酰噻吩(126g，1mol)、甲胺鹽酸鹽(74.3g，1.1mol)、37％甲醛水溶液(90g，1.1mol)、乙醇150ml，固體溶清，加入三氯化銦0.3g，控制反應(yīng)壓力為常壓，反應(yīng)溫度為25℃反應(yīng)6小時，HPLC中控2-乙酰噻吩的殘留量不超過2％，則判斷反應(yīng)結(jié)束，否則延長反應(yīng)時間至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入600ml甲苯，在20-25℃分散結(jié)晶2小時，過濾，使用50ml甲苯淋洗，所得濕品經(jīng)干燥得到式(Ⅰ)化合物172.5g，收率83.9％。實施例4：室溫下，在2L的反應(yīng)瓶中加入2-乙酰噻吩(252g，2mol)、甲胺鹽酸鹽(148.6g，2.2mol)、37％甲醛水溶液(180g，1.1mol)、純化水200ml，固體溶清，加入三氯化銦0.5g，控制反應(yīng)壓力為常壓，反應(yīng)溫度為35℃反應(yīng)6小時，HPLC中控2-乙酰噻吩的殘留量不超過2％，則判斷反應(yīng)結(jié)束，否則延長反應(yīng)時間至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入1000ml甲苯，在20-25℃分散結(jié)晶2小時，過濾，使用50ml甲苯淋洗，所得濕品經(jīng)干燥得到式(Ⅰ)化合物370g，收率90％。實施例5：室溫下，在500L的反應(yīng)釜中加入2-乙酰噻吩(63kg)、甲胺鹽酸鹽(37.15kg，)、37％甲醛水溶液(45kg)、純化水75kg，固體溶清，加入三氯化銦0.15kg，控制反應(yīng)溫度25-35℃反應(yīng)6小時，HPLC中控2-乙酰噻吩的殘留量不超過2％，則判斷反應(yīng)結(jié)束，否則延長反應(yīng)時間至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入250L甲苯，在20-25℃分散結(jié)晶2小時，過濾，使用30l甲苯淋洗，所得濕品經(jīng)干燥得到式(Ⅰ)化合物94.5kg，收率92％。實施例6(對照實施例)：室溫下，在1L的反應(yīng)瓶中加入2-乙酰噻吩(126g，1mol)、甲胺鹽酸鹽(74.3g，1.1mol)、37％甲醛水溶液(90g，1.1mol)、乙醇150ml，固體溶清，控制反應(yīng)溫度60-70℃反應(yīng)6小時，HPLC中控2-乙酰噻本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
1.一種3?甲氨基?1?(2?噻吩基)?1?丙酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：化合物II、化合物III及化合物IV在極性溶劑中，經(jīng)催化劑作用得到化合物I；反應(yīng)式表示如下：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：化合物II、化合物III及化合物IV在極性溶劑中，經(jīng)催化劑作用得到化合物I；反應(yīng)式表示如下：所述催化劑為三氟甲磺酸銀、氯化銦中的一種或多種。2.如權(quán)利要求1所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述催化劑與化合物II的投料摩爾比為0.001～0.01:1。3.如權(quán)利要求1或2所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述催化劑與化合物II的投料摩爾比為0.001～0.003:1。4.如權(quán)利要求1所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜及水中的一種或多種。5.如權(quán)利要求1所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的合成方法，其特...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：顏劍波，馬良秀，楊成鈺，林義，
申請(專利權(quán))人：浙江樂普藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江,33