含有喹啉環的c-Met特異性藥物的制藥用途及其制備方法技術

本發明專利技術涉及含有喹啉環的c?Met特異性藥物的制藥用途及其制備方法。具體涉及式(I)化合物在制備用于治療由c?Met基因擴增引起的癌癥的藥物中的用途。式(I)化合物對因c?Met基因擴增引起的癌癥具有很強的抑制作用和選擇性。

Pharmaceutical use of c-Met specific drugs containing quinoline rings and process for their preparation

Pharmaceutical application and preparation method of the invention relates to a quinoline ring C Met specific drugs. Particular type (I) compounds in preparing medicaments for treating cancer caused by C amplification of Met gene in. Type (I) compounds for C amplification of Met gene induced cancer has a strong inhibitory effect and selectivity.

【技術實現步驟摘要】
含有喹啉環的c-Met特異性藥物的制藥用途及其制備方法
本專利技術涉及醫藥生物領域，具體涉及9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸鹽作為c-Met酪氨酸激酶抑制劑的應用。
技術介紹
肝細胞生長因子(HGF)受體，也叫作c-Met,是一種酪氨酸激酶受體。它是單鏈蛋白前體通過而形成α和β亞基，這兩個亞基通過二硫鍵連接起來而形成的成熟的受體。c-Met作為一種膜受體，它是胚胎發育和傷口愈合必不可少的。肝細胞生長因子(HGF)是唯一已知的c-Met受體的配體。c-Met通常是在上皮細胞中表達的，而HGF的表達則局限于間葉細胞中。經由HGF激發后，c-Met可以誘發產生一些生物反應，這些生物反應協同起作用從而導致細胞存活和增殖，細胞遷移與入侵其他組織，并且阻斷細胞凋亡。c-Met同時是一種重要的致癌基因，參與多種腫瘤的癌變過程。c-Met的配體是HGF(HepatocyteGrowthFactor,肝細胞生長因子)，和其他大多數賴氨酸受體激酶一樣，在正常細胞中如果沒有HGF結合,c-Met沒有活性；當HGF結合c-Met后，c-Met形成雙聚體并發生三維結構變化，導致c-Met的賴氨酸激酶被激活，在賴氨酸的位置發生磷酸化。被激活的c-Met可以進一步激活細胞內的信號傳導通路，例如RAS-RAF-MAPK(ERK)信號通路,PI3K-AKT信號通路,FAK/RHO/PAK信號通路,從而導致細胞存活和增殖，細胞遷移與入侵其他組織，并且阻斷細胞凋亡。c-Met異常發現于多種類型的腫瘤,例如肝癌HCC,非小細胞肺癌NSCLC,胃癌,結腸癌，等等。c-Met異常可表現為表達量升高，基因擴增，基因突變，或者HGF表達量升高。在這些異常情況下，c-Met可處于一種被激活的異常狀態，從而導致癌變和不良預后。由于c-Met的這些特性，c-Met是多種癌癥治療的重要靶點。制藥業目前針對c-Met為靶點的藥物可分為這樣三類：c-Met特異性藥物，多靶點(包括c-Met)選擇性藥物，抗體藥物。抑制c-Met信號通路是治療腫瘤的重要策略之一。目前已經發現了許多能夠有效阻斷HGF/c-Met信號傳導途徑的小分子化合物，如SGXPharmaceuticalsInc的SGX-523、Johnson&Johnson的JNJ-38877605、Amgen的AMG-458、Eisai的E-7050和Pfizer的PF-04217903，但迄今還沒有此類小分子化合物的c-Met酪氨酸激酶抑制劑上市。9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸鹽屬于c-Met特異性藥物。這些藥物的作用機理主要是抑制c-Met的活性，從而殺死癌細胞。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸鹽在制備用于治療由c-Met基因擴增引起的癌癥的藥物中的用途。9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸鹽，其結構式如式(I)，是一種含有喹啉環的c-Met特異性藥物，通過抑制c-Met信號通路治療腫瘤。本專利技術的式(I)化合物穩定性好，且表現出了優異的生物活性，具有良好的治療癌癥的作用，尤其對因c-Met基因擴增引起的癌癥具有很強的抑制作用和選擇性。式(I)化合物在治療因c-Met基因擴增引起癌癥方面表現出突出的療效和較少的副作用，其中所述的癌癥選自：膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌細胞)、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌或鱗狀細胞癌；膽管癌、間充質細胞來源的腫瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經系統的腫瘤，星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、腦膠質瘤、神經鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成膠質細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤、腎母細胞瘤；淋巴系的造血系統腫瘤，白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；骨髓細胞系的造血系統腫瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征或早幼粒細胞性白血病。優選地，所述的癌癥選自膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌細胞、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤或淋巴瘤。更優選地，所述的癌癥選自肝癌、肺癌或胃癌。最優選地，所述的肝癌為肝癌細胞系HCCLM3、MHCC97-H或MHCC97-L引起的增殖；所述的胃癌為胃癌細胞系MKN-45或SNU-5引起的增殖；所述的肺癌為肺癌細胞系NCI-H1993引起的增殖。本專利技術的另一目的在于提供所述式(I)化合物的制備方法，包括如下步驟：將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮溶于偶極非質子溶劑中，加入甲磺酸，過濾，濾液攪拌析晶。優選地，所述偶極非質子溶劑選自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜；更優選N,N-二甲基甲酰胺。優選地，9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮與甲磺酸的摩爾比為1：1～10，更優選1：3～5，最優選1:4。優選地，9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮與偶極非質子溶劑的質量體積(g/ml)比為1：5～15，更優選1：8～10，最優選1:10。優選地，所述攪拌溫度為0℃～50℃，更優選20℃～30℃，最優選20～25℃。優選地，所述攪拌時間為1～24h，更優選7～10h。作為本專利技術的一個優選實施方案，所述式(I)化合物的制備方法，包括如下步驟：將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮和N,N-二甲基甲酰胺加入到反應容器中，滴加4倍當量的甲磺酸，控溫20℃～25℃，攪拌；過濾，濾液20℃～25℃下攪拌反應；過濾，濾餅用N,N-二甲基甲酰胺洗滌；真空本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)所示9?((8?氟?6?(1?甲基?1H?吡唑?4?基)?[1,2,4]三唑并[4,3?a]吡啶?3?基)?硫代)?4?甲基?2H?[1,4]噁嗪并[3,2?c]喹啉?3(4H)?酮甲磺酸鹽在制備用于治療由c?Met基因擴增引起的癌癥的藥物中的用途。

【技術特征摘要】
1.式(I)所示9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸鹽在制備用于治療由c-Met基因擴增引起的癌癥的藥物中的用途。2.根據權利要求1所述的用途，其中所述的癌癥選自膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌細胞)、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌；膽管癌、間充質細胞來源的腫瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經系統的腫瘤，星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、腦膠質瘤、神經鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成膠質細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤、腎母細胞瘤；淋巴系的造血系統腫瘤，白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；骨髓細胞系的造血系統腫瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征或早幼粒細胞性白血病。3.根據權利要求1所述的用途，其中所述的癌癥選自膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌細胞、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤或淋巴瘤。4.根據權利要求1所述的用途，其中所述的癌癥選自肝癌、肺癌或胃癌。5.根據權利要求1-4任...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊寶海，朱強，潘必高，
申請(專利權)人：江蘇豪森藥業集團有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇,32