2?氨基?苯并咪唑衍生物及其作為5?脂氧合酶和/或前列腺素e合成酶抑制劑的應用制造技術

本發明專利技術涉及小分子化合物及其在治療疾病上的應用,尤其是在治療炎癥性疾病，癌癥，中風和/或阿爾茨海默病的應用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】2-氨基-苯并咪唑衍生物及其作為5-脂氧合酶和/或前列腺素e合成酶抑制劑的應用
本專利技術屬于小分子化合物及其在治療疾病上的應用，尤其是在治療炎癥性疾病，癌癥，中風和/或阿爾茨海默病的應用。
技術介紹
花生四烯酸5-脂肪氧合酶(5-LOX，5-LO，5-脂氧合酶或Alox5)途徑已被顯示通過控制關鍵炎癥介質的產生而在許多炎癥性疾病的病理生理學中起重要作用，所述炎癥性疾病的例子包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，過敏性鼻炎，動脈粥樣硬化，特應性皮炎和疼痛。也有報道花生四烯酸5-脂肪氧合酶途徑涉及癌癥和阿爾茨海默病?；ㄉ南┧?-脂肪氧合酶對生產白三烯B4(LTB4)中是不可缺少的，白三烯B4是白細胞的主要化學引誘劑和活化劑。白三烯B4主要在嗜中性粒細胞和巨噬細胞中產生，其中LTA4水解酶將LTA4轉化為LTB4。花生四烯酸5-脂肪氧合酶還參與LTC4，D4和E4(半胱氨酰白三烯；cys-LT)的合成，這幾種分子是強支氣管收縮劑和促炎癥反應介質。半胱氨酰白三烯也由LTA4產生，LTA4是花生四烯酸(AA)在花生四烯酸5-脂肪氧合酶催化下的代謝物。另一種酶，LTC4合酶，存在于幾種細胞中，包括嗜酸性粒細胞，嗜堿性粒細胞和肥大細胞，LTC4合酶將LTA4與谷胱甘肽綴合以產生LTC4。LTC4進一步代謝為LTD4和LTE4。花生四烯酸5-脂肪氧合酶活性還導致生物活性代謝物5-羥基二十四碳四烯酸(HETE)和5-氧代-6,8,11,14-二十碳四烯酸(5-氧代ETE)的產生。5-氧代ETE已被顯示誘導組織嗜酸性粒細胞增多；因此，它可能在哮喘和其他疾病中起作用。白三烯途徑在炎癥性氣道疾病中的臨床重要性已經通過各種藥劑在治療哮喘和過敏性鼻炎中的功效而顯現出來。Cys-LT受體1拮抗劑(例如孟魯司特，扎魯司特和普侖司特)已經在哮喘和過敏性鼻炎中顯示出功效，并且花生四烯酸5-脂氧合酶抑制劑齊留通在哮喘的治療中已經被顯示是有效的。與白三烯受體拮抗劑相比，阻斷Cys-LT和LTB4產生的花生四烯酸5-脂氧合酶抑制劑具有增強治療哮喘和過敏性鼻炎效力的潛力?；ㄉ南┧?-脂氧合酶抑制劑將阻斷LTB4和Cys-LT以及其它白三烯如5-HETE和5-氧代-ETE的促炎活性。幾項臨床試驗的薈萃分析分析表明，在嚴重哮喘患者中，與對Cys-LT受體拮抗劑相比，齊留通比1(FEV1)有更大的強迫呼氣量功效。唯一上市的花生四烯酸5-脂氧合酶抑制劑是齊留通，一個可以螯合花生四烯酸5-脂氧合酶中的關鍵活性位點部分的鐵集團的氧化還原羥基脲化合物。其功效和醫學接受性被不方便的給藥方案(即每日四次)，次優的藥代動力學和藥效學分布以及潛在的肝毒性所損害。此外，開發非氧化還原花生四烯酸5-脂氧合酶抑制劑的努力由于對人體功效不足而失敗。因此，對于更有效的，更好耐受的，非肝臟毒性花生四烯酸5-脂氧合酶抑制劑存在未滿足的醫學需要，這樣的抑制劑可以最大化抑制白三烯途徑的益處，并提供比用齊留通和Cys-LT受體拮抗劑獲得的更好的功效。前列腺素E合酶(PGES)是參與類花生酸和谷胱甘肽代謝的酶，催化從前列腺素H2到前列腺素E的反應。前列腺素E合酶需要谷胱甘肽作為其活性的必需輔因子。骨關節炎，類風濕性關節炎，動脈粥樣硬化和炎癥性疼痛都牽涉到前列腺素E合酶。此外，炎癥誘導的微粒體前列腺素E合酶-1(mPGES)是環氧合酶-2(COX-2)下游的合成前列腺素E2(PGE2)的終端酶。mPGES-1對于各種促炎癥性刺激做反應而上調,同時伴隨COX-2的表達增加。糖皮質激素可以逆轉COX-2和mPGES-1的表達的同步增加。PGES的抑制為探索利用mPGES-1抑制來作為治療上述疾病的潛在的新療法提供了一種合理的方法。根據mPGES-1敲除(KO)小鼠的數據，mPGES-1敲除后小鼠在嚙齒動物關節炎模型中對炎癥性和神經性疼痛的敏感性降低，因此，mPGES-1已經成為開發用于治療炎癥，疼痛，癌癥，動脈粥樣硬化和中風的藥物的潛在靶標。本文中公開了具有抗炎癥活性和抗花生四烯酸5-脂氧合酶活性和/或抗前列腺素E合酶活性的化合物。本專利技術的目的之一是鑒定作用于和干擾花生四烯酸5-脂氧合酶途徑和/或前列腺素E合酶途徑的化合物，特別是對花生四烯酸5-脂氧合酶和/或前列腺素E合酶具有抑制作用的化合物。本專利技術的另一個目的是鑒定具有抗炎癥活性的化合物。本專利技術的另一個目的是鑒定對炎癥性疾病有功效的化合物，特別是哮喘，動脈粥樣硬化，疼痛，慢性阻塞性肺疾病，過敏性鼻炎，感染后炎癥，關節炎，皮炎，疼痛，過敏如花粉熱，自身免疫疾病例如紅斑狼瘡，炎癥性腸病，例如克羅恩病，乳糜瀉，痤瘡，以及與花生四烯酸5-脂氧合酶途徑和/或前列腺素E合酶途徑的病理相關的其它疾病或牽涉到花生四烯酸5-脂氧合酶途徑和/或前列腺素E合酶途徑的疾病，例如癌癥和/或阿爾茨海默氏病和/或中風。1.治療專利的專家意見(2010)20(3),335-375。2.歐洲呼吸學雜志2012；40:724.741。3.過敏和臨床免疫的當前意見2010February；10(1):60-66。4.生物化學藥學70(2005)327-333。5.國際臨床實踐雜志April2007,61,4,663-676。
技術實現思路
2.技術方案為了解決上述問題，本專利技術所采用的技術方案如下：在一個方面，本專利技術涉及一種具有分子通式I的化合物：其中n為0或1；X1和X2彼此獨立，在每次出現時，為CR5或N；Y是C1-C6亞烷基，其中亞烷基可以被一至兩個C1-C3烷基基團取代；R1選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷氧基，-NH2，-NHR6，-NR7R8和-NH-(R9)n-R10，其中n為0或1；R2選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷基,-NH2,-NHR6,-NR7R8和-NH-(R9)n-R10，其中n為0或1；R3選自以下基團包括氫,羥基，OR11,-NR7R8,C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C10環烷基，C1-C3鹵代烷基，-C(O)NHR11,芳基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述環烷基，芳基，雜芳基和雜環基都可以用1-4個Ra基團獨立地取代；R4選自以下基團包括-NH2,-N(R12)(V)pR13,-NH(V)p-OR14,-NHC(O)R15,以及如下分子式Ia所示的基團,其中，p為0或1；V是C1-C6亞烷基，其中亞烷基可以被一至三個C1-C3烷基，C3-C6環烷基或苯基取代，或者所述的亞烷基的一個碳原子形成一個C3-C6環烷基的一部分；R5選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基和C1-C6烷氧基；R6選自以下基團包括C1-C6烷基，C3-C10環烷基，C1-C6鹵代烷基，芳基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述烷基，環烷基，鹵代烷基，芳基，雜芳基和雜環基可以獨立地被一至四個Ra基團取代；R7和R8，在每一次出現時，均獨立選自C1-C6烷基或者雜芳基；或者R7和R8彼此連接以形成四，五或六元雜環基或雜芳基，其中每一個所述雜芳基和雜環基可以獨立地被一至四個Ra基團取代；R9是C1-C4亞烷基，其中所述亞烷基可以被1至3個C1-C3烷基團取代；R10選自以下基團包括羥基，-OR11，-CN，-C(O)OR18，-C本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有分子通式I的化合物：

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.07.31 US 62/031,3371.一種具有分子通式I的化合物：其中n為0或1；X1和X2彼此獨立，在每次出現時，為CR5或N；Y是C1-C6亞烷基，其中亞烷基可以被一至兩個C1-C3烷基取代；R1選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷氧基，-NH2，-NHR6，-NR7R8和-NH-(R9)n-R10，其中n為0或1；R2選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷基，-NH2，-NHR6，-NR7R8和-NH-(R9)n-R10，其中n為0或1；R3選自以下基團包括氫,羥基，OR11，-NR7R8，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C10環烷基，C1-C3鹵代烷基，-C(O)NHR11，芳基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述環烷基，芳基，雜芳基和雜環基都可以被1-4個Ra基團獨立地取代；R4選自以下基團包括-NH2，-N(R12)(V)pR13，-NH(V)p-OR14，-NHC(O)R15，以及如下分子式Ia所示的基團,其中，p為0或1；V是C1-C6亞烷基，其中亞烷基可以被一至三個C1-C3烷基，C3-C6環烷基或苯基取代，或者所述的亞烷基的一個碳原子形成一個C3-C6環烷基的一部分；R5選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基和C1-C6烷氧基；R6選自以下基團包括C1-C6烷基，C3-C10環烷基，C1-C6鹵代烷基，芳基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述烷基，環烷基，鹵代烷基，芳基，雜芳基和雜環基可以獨立地被一至四個Ra基團取代；R7和R8，在每一次出現時，均獨立選自C1-C6烷基或者雜芳基；或者R7和R8彼此連接以形成四，五或六元雜環基或雜芳基，其中每一個所述雜芳基和雜環基可以獨立地被一至四個Ra基團取代；R9是C1-C4亞烷基，其中所述亞烷基可以被1至3個C1-C3烷基團取代；R10選自以下基團包括羥基，-OR11，-CN，-C(O)OR18，-C(O)NH2，-C(NH)NH2，芳基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述芳基，雜芳基和雜環基可以獨立地被一至四個Ra基團取代；R11，在每一次出現時，均獨立選自以下基團包括芳基例如苯基或芐基，雜芳基和雜環基，其中所述芳基，雜芳基和雜環基可以獨立地被一至四個Ra基團取代；R12選自以下基團包括氫，C1-C6烷基，C1-C4烷基-羥基和C1-C4烷基-烷氧基；R13選自以下基團包括氫，C1-C6烷基，C3-C10環烷基，C1-C4烷基-羥基，羥基，-C(O)NH2，-C(O)OR18，-CN，C1-C3鹵代烷基和雜環基，以及如下分子式Ib所示的基團，其中，n為0或1；A1為-O-，-CH2O-，-OCH2-，-S-，-SO2-，-SO2NH-，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)N(R7)-，-CH(OH)-，-CH(OR7)-，-NH-，-N(CH3)-或者-N(CH2COOR7)-；A2為-O-或者NH-；B選自以下基團包括芳基例如苯基或芐基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述芳基，雜芳基和雜環基可以獨立地被一至四個Ra基團所取代；R14選自以下基團包括氫，C1-C6烷基和芳基，其中每一個所述烷基和芳基可以獨立地被一至四個鹵素或C1-C3鹵代烷氧基團所取代；R15為芳基，其中所述芳基可以被一至四個鹵素所取代；R16選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷基和羥基；R17選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷基，-C(O)R11，-C(O)NHR11，-OR11和芳基，其中每一個所述烷基和芳基可以獨立地被一至四個Ra基團取代；R18為氫或C1-C6烷基；R19選自以下基團包括氫，-OR22和-CH2OR22；R20選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，–C(O)Ra和C1-C6鹵代烷氧基；R21選自以下基團包括氫，鹵素和C1-C6烷基；R22選自以下基團包括C1-C6鹵代烷基，芳基例如苯基或芐基，和雜芳基,其中每一個所述鹵代烷基，芳基和雜芳基可以獨立地被一至四個Ra基團所取代；Ra，在每一次出現時，均獨立選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C3烷基，C3-C10環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，C1-C3烷基羥基，–CH2ORc，–OCH2Rc，-ORc，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-C(NH)NH2，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺?；?，亞砜，雜環基，雜芳基和芳基如苯基，芐基，其中每一個所述的每個烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基，環烷基，芳基，雜芳基和雜環基均可獨立地被一至四個C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，C1-C3鹵代烷基，-CN，-C(O)NH2，-羧基,-CO2Et和雜芳基所取代；Rb和Rc，在每一次出現時，均獨立選自以下基團包括氫，C1-C10烷基，C3-C10環烷基，C1-C6烷基-O-烷基，C2-C10烯基，C1-C4烷氧基，C1-C3烷基羥基，C3-C10環烯基，C2-C10炔基，C1-C6鹵代烷基，芳基如苯基或者芐基，雜芳基，和雜環基，其中，每一個所述的烷基，環烷基，烷基-O-烷基，烯基，烷氧基，環烯基，炔基，鹵代烷基，芳基，雜芳基和雜環基團都能獨立地被1-4個C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，-C(O)NH2，羧基,-COOMe，-COOEt，-CN，-NO2，-NH2所取代；或者Rb和Rc彼此連接以形成4，5或6元的飽和或不飽和的環或雜環；以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。2.根據權利要求1所述的化合物，具有如下分子通式II：其中n為0或1；X1為CR5或N；Y為C1-C6亞烷基，其中所述亞烷基可以被一至兩個C1-C3烷基基團所取代；R5選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基和C1-C6烷氧基；R23選自以下基團包括氫，C1-C6烷基，C1-C3鹵代烷基，芳基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述的芳基，雜芳基和雜環基均可獨立地被一至四個Ra基團所取代；R24選自以下基團包括氫，C3-C10環烷基，芳基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述的環烷基，芳基，雜芳基和雜環基均可獨立地被一至四個Ra基團所取代；R25選自以下基團包括氫，-(V)pR26和-(V)p-OR14；其中，p為0或1；V是C1-C6亞烷基，其中亞烷基可以被一至三個C1-C3烷基或苯基取代，或者所述的亞烷基的一個碳原子形成一個C3-C6環烷基的一部分；R14選自以下基團包括氫，C1-C6烷基和芳基，其中每個所述的烷基和芳基均可獨立地被一至四個鹵素或C1-C3鹵代烷氧基團所取代；R26選自以下基團包括氫，C1-C6烷基，-CN和C1-C3鹵代烷基，以及如下分子式IIa所示的基團，其中，A2為-O-或者NH-；A3為-O-，-CH2O-，-OCH2-，或者–NH-；B選自以下基團包括芳基如苯基或芐基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述芳基，雜芳基和雜環基可以獨立地被一至四個Ra基團所取代；R19選自以下基團包括氫，-OR22和-CH2OR22；R20選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷氧基；R21選自以下基團包括氫，鹵素和C1-C6烷基；R22選自以下基團包括芳基例如苯基或芐基，和雜芳基,其中每個所述的芳基和雜芳基均可獨立地被一至四個Ra基團所取代；Ra，在每一次出現時，均獨立選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C3烷基，C3-C10環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，C1-C3烷基羥基，–CH2ORc，–OCH2Rc，-ORc，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-C(NH)NH2，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺?；?，亞砜，雜環基，雜芳基和芳基如苯基，芐基，其中每個所述的烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧基，環烷基，芳基，雜芳基和雜環基均可獨立地被一至四個C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，C1-C3鹵代烷基，-CN，-C(O)NH2，-羧基,-CO2Et和雜芳基所取代；Rb和Rc，在每一次出現時，均獨立選自以下基團包括氫，C1-C10烷基，C3-C10環烷基，C1-C6烷基-O-烷基，C2-C10烯基，C1-C4烷氧基，C1-C3烷基羥基，C3-C10環烯基，C2-C10炔基，C1-C6鹵代烷基，芳基如苯基或者芐基，雜芳基，和雜環基，其中，每一個所述的烷基，烷基-O-烷基，烯基，烷氧基，環烯基，炔基，鹵代烷基，環烷基，芳基，雜芳基和雜環基團都能獨立地被1-4個C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，-C(O)NH2，羧基,-COOMe,-COOEt，-CN，-NO2，-NH2所取代；或者Rb和Rc彼此連接以形成4，5或6元的飽和或不飽和的環或雜環；以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。3.根據權利要求1所述的化合物，具有如下分子通式III：其中n為0或1；X1為CR5或N；Y為C1-C6亞烷基，其中所述亞烷基可以被一至兩個C1-C3烷基所取代；R5選自以下基團包括氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基和C1-C6烷氧基；R23選自以下基團包括氫，C1-C6烷基，芳基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述的芳基，雜芳基和雜環基均可獨立地被一至四個Ra基團所取代；R27選自以下基團包括氫，-R6，和-R9-R10；其中,R6選自以下基團包括C1-C6烷基，C3-C10環烷基，C1-C6鹵代烷基，芳基，雜芳基和雜環基，其中所述烷基，環烷基，鹵代烷基，芳基，雜芳基和雜環基可以獨立地被一至四個Ra基團所取代；R9是C1-C4亞烷基，其中所述亞烷基可以被1至3個C1-C3烷基團所取代；R10選自以下基團包括羥基，-OR11，-C(O)OR18，-C(O)NH2，芳基，雜芳基和雜環基，其中每一個所述的芳基，雜芳基和雜環基均可獨立地被一至四個Ra基團所取代；R11，在每一次出現時，均獨立選自以下基團包括芳基如苯基或芐基，雜芳基和雜環基，其中所述芳基，雜芳基和雜環基可以獨立地被一至四個Ra基團所取代；R18為氫或C1-C6烷基；R28選自以下基團包括氫，-(V)pR29和-(V)p-OR14基團；其中，p為0或1；V是C1-C...

【專利技術屬性】
技術研發人員：金在昇，安徐賢，姜業金，東斯克·帕克，楊勇英，李度楊，李世淵，安基曄，金姜成，南克漾，康善喜，徐珉廷，徐沐楊，徐姜錚，韓俊成，金正煥，李相哲，崔佳喜，李允密，
申請(專利權)人：韓國巴斯德研究所，科瑞特有限公司，
類型：發明
國別省市：韓國,KR