制備紅霉素衍生物的方法技術

純化通式（Ⅱ）化合物富馬酸鹽的方法，其中Ｒ＃－［１］為低級烷基，Ｒ＃－［２］為低級烷基，其特征在于將式（Ⅱ）化合物富馬酸鹽粗結晶用醇溶劑重結晶并用含水乙酸乙酯再次重結晶。（*該技術在2016年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及和通過該方法制備的紅霉素衍生物的富馬酸鹽結晶。日本專利公開No.56873/1994,Bioorg.& Med.Chem.Lett.,Vol,4,No.11,p.1347,1994,等公開了這些化合物的制備方法。但是，這些參考文獻公開的方法具有某些缺陷，使其不適于商業上的運作，如包括的步驟多，純化用的柱層析的多次使用以及不適于大規模生產的試劑(例如碘)的使用。另外，如果這些化合物也象本專利技術的方法所制備的化合物那樣用作藥物或原料，它們需要具有高度的穩定性，均勻性和適應性。因此，本專利技術涉及由紅霉素A， 制備通式(Ⅱ)化合物富馬酸鹽 (其中R1為低級烷基，R2為低級烷基)的方法，該方法包括將紅霉素A2’位羥基乙?；粚?”位羥基甲?；约斑M行形成半縮酮的反應，從而制得式(Ⅲ)化合物 氧化化合物(Ⅲ)11位的羥基，制得式(Ⅳ)化合物 將化合物(Ⅳ)12位的羥基烷基化，脫去2’位乙?；?”位甲酰基，制得通式(Ⅴ)化合物 (其中R2為低級烷基)，使化合物(Ⅴ)在堿性條件下與芐氧羰基氯反應，然后除去引入的芐氧羰基，隨后使3’位的氮原子烷基化，然后將該化合物轉化成粗晶形式的富馬酸鹽。將該粗晶用醇溶劑重結晶并用含水乙酸乙酯再次重結晶。本專利技術也涉及由紅霉素A 制備通式(Ⅱ)化合物富馬酸鹽 (其中R1為低級烷基，R2為低級烷基)的方法，該方法包括將紅霉素A2’位羥基乙?；?；將4”位羥基甲?；约斑M行形成半縮酮的反應，從而制得式(Ⅲ)化合物 氧化化合物(Ⅲ)11位的羥基，制得式(Ⅳ)化合物 將化合物(Ⅳ)12位的羥基烷基化，除去2’位乙?；?”位甲?；?，制得通式(Ⅴ)化合物 (其中R2為低級烷基)，使化合物(Ⅴ)在堿性條件下與芐氧羰基氯反應，然后除去引入的芐氧羰基，隨后使3’位的氮原子烷基化，然后將該化合物轉化成富馬酸鹽。在上述反應中，紅霉素A2’位羥基的乙?；?”位羥基的甲酰化以及形成半縮酮的反應優選以“一鍋煮”的方式進行。本專利技術中使用的術語“一鍋煮”表示有關反應各階段的反應產物不經分離和純化，在一個步驟中進行。12位羥基的烷基化反應和脫去2’位乙?；c4”位甲?；姆磻矁炦x地以一鍋煮的方式進行。特別優選，紅霉素A2’位羥基的乙酰化和4”位羥基的甲酰化以及形成半縮酮的反應以一鍋煮的方式進行，另外，12位羥基的烷基化和脫去2’位乙?；c4”位甲酰基的反應也以一鍋煮的方式進行。另一方面，本專利技術涉及通過以一鍋煮的方式進行的紅霉素A2’位羥基的乙?；?”位羥基的甲?；约靶纬砂肟s酮的反應，由式(Ⅰ)紅霉素A 制備式(Ⅲ)化合物 的方法。本專利技術也涉及在堿性條件下由通式(Ⅴ)的化合物 (其中R2為低級烷基)與芐氧羰基氯反應制備通式(Ⅵ)的化合物 (其中R2為低級烷基，Z為芐氧羰基)的方法。本專利技術也涉及通過將通式(Ⅱ)化合物的富馬酸鹽粗晶 (其中R1為低級烷基，R2為低級烷基)用醇溶劑重結晶并用含水乙酸乙酯進行另一次重結晶而純化為通式(Ⅱ)化合物的富馬酸鹽的方法 在另一方面，本專利技術涉及式(Ⅶ)化合物的富馬酸鹽結晶 其中化合物(Ⅶ)與富馬酸的摩爾比為2∶1并且該結晶通過用含水乙酸乙酯重結晶得到。實施本專利技術的最佳方式本專利技術中使用的術語“低級烷基”包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其特例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基，優選甲基，乙基，正丙基和異丙基。R1特別優選的例子是異丙基，R2特別優選的例子是甲基。本專利技術制備方法的例子如下圖所示(反應途徑1)。反應途徑1-1 (其中R2為低級烷基，Z為芐氧羰基)反應途徑1-2 純化的化合物(Ⅱ)的富馬酸鹽(其中R1為低級烷基，R2為低級烷基，Z為芐氧羰基) 這樣，紅霉素A的2’位羥基在堿的存在下被乙?；?”位的羥基被甲?；?，然后進行形成半縮酮的反應，從而得到了式(Ⅲ)化合物。反應的三個階段，即，乙酰化，甲?；桶肟s酮的形成，優選地以一鍋煮的方式進行。第一步反應乙酰化中使用的堿的例子包括無機堿和有機堿如胺；優選的例子為有機堿如吡啶，三乙胺，二異丙基乙基胺，吡咯烷，哌啶，嗎啉，二乙胺和二異丙胺，更優選吡啶。優選使用的溶劑是對反應的三個階段，即，乙?；?、甲酰化和形成半縮酮惰性的溶劑，例如乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷和氯仿，更優選乙酸乙酯和丙酮，最優選乙酸乙酯。乙?；噭┑睦影ㄒ宜狒?，乙酰氯和乙酸鈉，優選乙酸酐和乙酰氯，最優選乙酸酐。優選的反應溫度為約0℃到約50℃，更優選室溫上下。反應時間一般為約30分鐘到3小時，優選1小時到2小時。第二步反應甲?；惺褂玫募柞；噭┑膬炦x實例包括甲酸-乙酸酐和甲酸鈉-乙酰氯，更優選甲酸-乙酸酐。可使用的堿的例子包括無機堿和有機堿如胺，優選吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺，吡咯烷，哌啶，嗎啉，二乙胺和二異丙胺，其中更優選吡啶。但是，應當注意，如果乙酰化和甲?；B續進行，第一步反應使用的堿可用于第二步反應，因此不需要使用另外的堿。甲?；姆磻獪囟葍炦x地為約-40℃到約5℃，更優選-20℃到0℃，反應時間一般為約1小時到約1天，優選約5小時到約12小時。第三步形成半縮酮的反應在酸性條件下進行。術語“酸性條件”表示在反應系統中存在酸。酸可以是有機酸，優選羧酸如乙酸或甲酸，更優選乙酸。如果以一鍋煮的方式進行反應的三個階段，乙酸或甲酸由反應的前面的階段帶入反應系統，由此，第三步所要進行的反應將在不加入酸的情況下進行。第三階段優選的反應溫度為室溫到約60℃，更優選40℃到50℃。反應時間一般為約1小時到約1天，優選約2小時到約12小時。將所得到的式(Ⅲ)化合物進行氧化反應以氧化11位羥基。氧化劑的例子包括有機氧化劑如二甲亞砜和Dess-Martin Periodinane試劑以及金屬氧化劑如四氧化釕，優選的例子包括二甲亞砜-二環己基碳化二亞胺和二甲亞砜-三氟乙酸酐，特別優選二甲亞砜-三氟乙酸酐，可使用任何對反應惰性的溶劑；如果使用二甲亞砜-三氟乙酸酐作為氧化劑，優選使用含鹵素的溶劑如氯仿和二氯甲烷作為溶劑，更優選二氯甲烷。氧化反應的溫度優選約-60℃到約0℃，更優選約-20℃到約-10℃。反應時間通常為約30分鐘到約5小時，優選1小時到2小時。所得到的式(Ⅳ)化合物在堿性條件與下烷基化試劑反應，使12位羥基烷基化。隨后，脫去2’和4”位的保護基。在這種情況下，烷基化和脫去保護基的反應優選地以一鍋煮的方式進行。用于第一階段烷基反應化的烷基化試劑例如鹵代烷，甲基苯磺酸烷基酯和亞胺酸烷基酯，優選甲基苯磺酸烷基酯和鹵代烷，這些烷基化試劑中烷基部分特別優選甲基。甲基化試劑的特例包括碘甲烷和甲基苯磺酸甲酯，優選甲基苯磺酸甲酯?？墒褂玫膲A的例子包括金屬氫化物，金屬氫氧化物和金屬烷氧化物，優選金屬氫化物，特別優選氫化鈉?？墒褂萌魏螌Ψ磻栊缘娜軇?，優選極性非質子溶劑，更優選二甲基咪唑烷酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氫呋喃和乙腈，特別優選二甲基咪唑烷酮和二甲基甲酰胺。優選的反應溫度為約0℃到約60℃，更優選0℃到30℃。反應時間一般為約1小時到約12小時，優選2小時到8小時。第二階段反應脫去保護基按普通脫去乙?；图柞；姆椒ㄟM行，優選在堿性條件下進行?？墒褂玫膲A的例子包括無機堿如碳酸氫鈉和碳本文檔來自技高網...

【技術保護點】
純化通式（Ⅱ）化合物富馬酸鹽的方法： ＊＊＊ （Ⅱ） 式（Ⅱ）中Ｒ↓［１］為低級烷基，Ｒ↓［２］為低級烷基，其特征在于將式（Ⅱ）化合物富馬酸鹽粗結晶用醇溶劑重結晶并用含水乙酸乙酯再次重結晶。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：三浦裕，川崎安重，大石和弘，
申請(專利權)人：中外制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：JP[日本]