本發明專利技術涉及具有通式Ｉ的多巴胺和血清素受體配體，其中Ｒ＃＋［１］－Ｒ＃＋［９］、Ｗ、ｎ和Ｘ的意義如權利要求書和說明書中所示。本發明專利技術化合物適用于治療某些精神和神經疾病，即精神分裂癥、其它精神病、焦慮病、抑郁、偏頭痛、認知性紊亂、ＡＤＨＤ以及改善睡眠。（*該技術在2021年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利
本專利技術涉及新的一類對多巴胺D4受體具有親合性的吲哚衍生物。這些化合物在多巴胺受體上具有拮抗作用并因此可用于治療某些精神病和神經紊亂，尤其是精神病。一些化合物也具有對5-HT2A和/或5-HT2c受體的親合性并且一些化合物為血清素重攝取抑制劑。本專利技術背景AT332401公開了具有下面通式的化合物 式中R為氫或烷基，R1和R2為氫或烷基，p為2或3，并且X1為氫、氟、氯或溴。據說所述化合物可用作精神安定藥。該專利沒有包含任何實驗數據。WO 95/11680涉及具有安定活性的一大類化合物。一組申請保護的化合物具有下式 式中X1為O、S、NH或NR2，Alk為亞烷基，W1為CH2、O、S或NH，并且R為氫、烷基、烷氧基、羥基、羧基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、烷硫基、三氟甲氧基、氰基、酰氨基、三氟乙酰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基等。該申請沒有解釋任何作用機理，但據說所述化合物具有減少導致錐體束外副作用的趨勢。多巴胺D4受體屬于多巴胺D2受體一族，而這類受體被認為是引起精神抑制藥的精神抑制效果的原因。已知主要通過D2受體的拮抗作用發揮作用的精神抑制藥的副作用是由于D2受體在紋狀體以外的腦區域的拮抗作用。但是，多巴胺D4-受體主要位于紋狀體以外的腦區域，這意味著多巴胺D4-受體的選擇性拮抗作用將不具有錐體束外副作用。這種例子有安定藥氯氮平，它對D4受體產生的親合性高于D2受體，并且缺乏錐體束外副作用(Van Tol等人，Nature 1991，350，610；Hadley Medicinal Research Reviews 1996，16，507-526頁，和Sanner Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，383-393頁)。許多被認為是選擇性D4受體拮抗劑(L-745，879和U-101958)的D4配體已被證實具有安定潛力(Mansbach等人，Psychopharmacology1998，135，194-200)。但是，最近報導這些化合物在各種體外效能測定中是部分D4受體激動劑(Gazi等人，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896頁和Gazi等人，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。另外，已證明一種有效的精神抑制藥氯氮平是一種沉默D4拮抗劑(Gazi等人，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。因此，作為部分D4受體激動劑或拮抗劑的D4配體可能對治療精神病具有有益的作用。多巴胺D4拮抗劑可能也可用于治療認知缺陷癥(Jentsch等人，Psychopharmacology 1999，142，78-84頁)。另外，注意缺陷多動癥(ADHD)的“主要是注意力不集中(primarilyinattentive)”亞型與編碼多巴胺D4受體的基因中的串聯重復多態性之間的遺傳相關性己被公開(McCracken等人，Mol.Psychiatry 2000，5，531-536頁)。這清楚表明多巴胺D4受體和ADHD之間的聯系，并且影響這種受體的配體可以用于治療這種特定的疾病。人們已知作為不同血清素受體亞型上的配體的化合物的各種作用。就5-HT2A受體(以前將其稱為5-HT2受體)而言，已報導了下面的作用，如抗抑郁作用和改善睡眠質量(Meert等人，Drug Dev.Res.1989，18，119)，減少精神分裂癥的和采用典型的精神抑制藥治療精神分裂癥病人時引起的錐體束外副作用的負向癥狀(Gelders BritishJ.Psychiatry 1989，155(suppl.5)，33)。另外，選擇性5-HT2A拮抗劑可有效地預防和治療偏頭痛(Scrip Report；＂Migraine-Current trends inresearch and treatment″；PJB Publications Ltd；May 1991)和治療焦慮(Colpart等人，Psychopharmacology 1985，86，303-305頁和Perregaard等人，Current Opinion in erapeutic Patents 1993，1，101-128頁)。一些臨床研究暗示了攻擊性行為中的5-HT2受體亞型。另外，非典型的血清素-多巴胺拮抗劑精神抑制藥除具有多巴胺阻滯特性外，還具有5-HT2受體拮抗作用，并且已報導具有抑制攻擊性行為的作用(Connor等人，Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(4)，350-351)。最近，已積累的事實也支持選擇性5-HT2A拮抗劑作為可治療精神病正向癥狀的藥物的基本原理(Leysen等人，Current PharmaceuticalDesign 1997，3，367-390頁和Carlsson Current Opinion in CPNSInvestigational Drugs 2000，2(1)，22-24頁)。作為5-HT重攝取抑制劑的化合物是眾所周知的抗抑郁藥。已發現5-HT2c配體增強了5-HT重攝取抑制劑在微滲析實驗和動物模型中的作用，因此，具有5-HT重攝取抑制作用以及與5-HT2c受體具有親合性的化合物可以特別用于治療抑郁和對血清素重攝取抑制劑響應的其它疾病(PCT申請號PCT/DK00/00671)。因此，多巴胺D4受體配體為治療精神分裂癥和其它精神病的潛在藥物，在5-HT轉運蛋白上具有聯合作用的化合物可能進一步具有對精神分裂癥病人的抑郁和負向癥狀的改善效果。在多巴胺D4受體和5-HT2A受體上具有聯合作用的化合物可能對精神分裂癥的正向和負向癥狀具有改善作用和對抑郁和焦慮癥狀具有有益作用。具體而言，本專利技術化合物被認為可治療精神分裂癥的正向和負向癥狀，而不會引起錐體束外副作用。本專利技術簡述本專利技術的目的是提供多巴胺D4受體的部分激動劑或拮抗劑，以及在多巴胺D4受體、5-HT2A受體、5-HT2C和/或5-HT轉運蛋白上具有聯合作用的那些化合物。因此，本專利技術涉及具有式I的新化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽 式中R1為氫或C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環烷基或C3-8-環烷基-C1-6-烷基，所有這些基團可以被選自以下的基團取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6-烷基磺酰基，或者R1為芳基、芳基-C1-6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6-烷基，其中芳基和雜芳基可以被選自以下的基團取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6烷基磺酰基，或者R1為NR′R″，其中R′和R″獨立選自氫和C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、雜芳基和雜芳基-C1-6-烷基，所有這些基團可以被選自以下的基團取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6烷基磺酰基，或者R1為飽和或部分飽和的含有1個、2個或3個選自O、S的雜原子和1個本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種式Ⅰ的取代吲哚衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中Ｒ↑［１］為氫或Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［２－６］－烯基、Ｃ↓［２－６］－炔基、Ｃ↓［３－８］－環烷基或Ｃ↓［３－８］－環烷基－Ｃ↓［１－６］－烷基，所有這些可以被選自以下的基團取代一次或多次：鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基，或者Ｒ↑［１］為芳基、芳基－Ｃ↓［１－６］－烷基、雜芳基、雜芳基－Ｃ↓［１－６］－烷基，其中芳基和雜芳基可以被選自以下的基團取代一次或多次：鹵素、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基，或者Ｒ↑［１］為－ＮＲ′Ｒ″，其中Ｒ′和Ｒ″獨立選自氫和Ｃ↓［１－６］－烷基、芳基、芳基－Ｃ↓［１－６］－烷基、雜芳基和雜芳基－Ｃ↓［１－６］－烷基，所有這些基團可以被選自以下的基團取代一次或多次：鹵素、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基，或者Ｒ↑［１］為飽和或部分飽和的含有１個、２個或３個選自Ｏ或Ｓ的雜原子和１個Ｎ－Ｒ↑［９］基團的５－６元環，其中Ｒ↑［９］為氫或Ｃ↓［１－６］－烷基，其任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基的基團取代； Ｗ為一個鍵或者Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］基團； ｎ為０－６，ｍ為０－６并且ｎ＋ｍ為０－６；條件是當Ｗ為Ｏ或Ｓ時，ｎ≥２，當Ｗ為ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］時，ｎ≥１； Ｘ為Ｃ、ＣＨ或Ｎ，當Ｘ為Ｃ時，源于Ｘ的虛線表示一個鍵，當Ｘ為Ｎ或ＣＨ時，沒有鍵存在； Ｒ↑［２］為Ｃ↓［１－６］－烷基； Ｒ↑［３］－Ｒ↑［７］選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］－炔基、Ｃ↓［３－８］－環烷基、Ｃ↓［３－８］－環烷基－Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基； Ｒ↑［８］為氫、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［２－６］－...
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：J費爾丁，B班安德森，GP史密斯，K安德森，
申請(專利權)人：H隆德貝克有限公司，
類型：發明
國別省市：DK[丹麥]
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