一種通過(guò)熱處理制備卡格列凈無(wú)定型的方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了一種通過(guò)熱處理制備卡格列凈無(wú)定型的方法，即將卡格列凈原料藥加熱升溫至80～130℃條件下保溫0.5～10小時(shí)，后冷卻至室溫，適當(dāng)粉碎后得到目標(biāo)產(chǎn)物-卡格列凈無(wú)定型。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)XRPD檢測(cè)，為無(wú)定型峰型，無(wú)其它晶型特征峰，產(chǎn)率可達(dá)99.0％以上。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)HPLC檢測(cè)，未產(chǎn)生新雜質(zhì)，雜質(zhì)含量無(wú)變化，純度可達(dá)99.9％。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)所提供的制備方法得到的卡格列凈無(wú)定型穩(wěn)定性好，具有工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高、純度高、生產(chǎn)周期較短、適合工業(yè)化大生產(chǎn)和環(huán)保壓力小等優(yōu)點(diǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)涉及醫(yī)藥制造
，特別涉及一種通過(guò)熱處理制備卡格列凈無(wú)定型的 方法。
技術(shù)介紹
卡格列凈(canagliflozin)，化學(xué)名：（IS)-1,5-脫氫-l_C-甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇），分子式C 24H25FO5S，分子量為444.52，其結(jié)構(gòu)式如 下： 卡格列凈是一種選擇性II型鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2)抑制劑藥物，2013年 獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療成人II型糖尿病，具有良好的血糖控制。同 時(shí)，卡格列凈減肥作用顯著，而與格列美脲相比，卡格列凈引發(fā)的低血糖事件遠(yuǎn)少得多。因 此，卡格列凈具有廣闊的應(yīng)用前景與研究?jī)r(jià)值。 中國(guó)專(zhuān)利CN101573368A中公開(kāi)了卡格列凈的一種半水合物晶型，應(yīng)用沉淀或再結(jié) 晶的方法獲得，且該半水合物晶型為上市制劑晶型。 中國(guó)專(zhuān)利CN104119323A中公開(kāi)了一種卡格列凈無(wú)定型及其制備方法，其制備特征 在于將卡格列凈在適宜的溶劑中溶解，然后將溶液加入到適宜的反溶劑中，攪拌，析晶。用 至_適宜良溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃和它們混合物， 其反溶劑選自正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、異丙醚和它們混合物。同時(shí) 該專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)部分指出一般獲得無(wú)定型的方法有噴霧干燥、熔融固化及快速蒸發(fā)溶劑固 化，其中熔融固化條件劇烈，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量影響較大。 無(wú)定型形式的活性成分往往具有高于晶型形式的溶出速率，較高的溶出速率可導(dǎo) 致過(guò)飽和，從而可導(dǎo)致具有較高的生物利用度，因此，有必要開(kāi)發(fā)一種工藝簡(jiǎn)單，具有成本 優(yōu)勢(shì)的無(wú)定型卡格列凈的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)提供了，其具有工藝簡(jiǎn)單，純 度高、生產(chǎn)周期較短、適合工業(yè)化大生產(chǎn)和環(huán)保壓力小等優(yōu)點(diǎn)。 本專(zhuān)利技術(shù)通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):一種卡格列凈無(wú)定型的制備方法，將卡格列凈原 料藥加熱升溫至80~130°C條件下保溫0.5~10小時(shí)，取出樣品冷卻至室溫得到卡格列凈無(wú) 定型?？ǜ窳袃粼纤幉捎没瘜W(xué)純度合格的產(chǎn)品，HPLC純度在95 %以上，優(yōu)選99 %及以上。 原料藥可為任何比例的卡格列凈其它晶型混合物。 優(yōu)選的，加熱過(guò)程可以采用敞口、密閉、氮?dú)獗Ｗo(hù)或減壓的方式。采用減壓加熱方 式時(shí)，選用的壓力為OMPa~-O · 09MPa。優(yōu)選的，加熱溫度為90~105°C。 優(yōu)選的，保溫時(shí)間為1~5小時(shí)。 優(yōu)選的，冷卻樣品至室溫得到卡格列凈無(wú)定型后可進(jìn)一步將卡格列凈無(wú)定型進(jìn)行 粉碎，可通過(guò)用研缽研磨、機(jī)械打粉或氣流打粉等方式。 目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)XRro檢測(cè)，為無(wú)定型峰型，不含其它晶型的特征峰，起始原料已完全轉(zhuǎn) 化為卡格列凈無(wú)定型，見(jiàn)圖1。 目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)差示掃描量熱儀(DSC)檢測(cè)，結(jié)果在40~90°C有吸熱峰，見(jiàn)圖2。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)熱重分析儀(TGA)檢測(cè)，結(jié)果在105°C前有約1.0%的失重，見(jiàn)圖3。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)傅里葉紅外溴化鉀壓片法(IR)檢測(cè)，特征吸收峰見(jiàn)圖譜4。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)偏光顯微鏡觀察，樣品粉末大小為40~IOOum，見(jiàn)圖5。 目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)HPLC檢測(cè)，未產(chǎn)生新雜質(zhì)，雜質(zhì)含量基本無(wú)變化，純度可達(dá)99.9%以 上，見(jiàn)圖6。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專(zhuān)利技術(shù)提供優(yōu)勢(shì) 為： 1.未涉及到任何有機(jī)溶劑，無(wú)需考察殘留溶劑的影響，環(huán)保壓力小。 2.經(jīng)后期多次實(shí)驗(yàn)與優(yōu)化工藝參數(shù)，通過(guò)HLPC檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)得到的卡格列凈無(wú)定型 質(zhì)量不受影響，卡格列凈無(wú)定型未產(chǎn)生新雜質(zhì)，雜質(zhì)含量無(wú)變化，純度可達(dá)99.9 %以上。 3.且所使用的原材料料藥可為任何比例的卡格列凈其它晶型混合物，生產(chǎn)效率 尚。 4.在整個(gè)制備過(guò)程中，無(wú)需使用特殊設(shè)備，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。 綜合可知，本專(zhuān)利技術(shù)方法制備卡格列凈無(wú)定型工藝成本低，容易控制，環(huán)保壓力?。?且所得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，收率高;在整個(gè)制備過(guò)程中，制備周期較短，大大提高了生產(chǎn)效 率，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。【附圖說(shuō)明】圖1為本專(zhuān)利技術(shù)制備的無(wú)定型的X射線粉末衍射圖(XRPD)。 圖2為本專(zhuān)利技術(shù)制備的無(wú)定型的差示掃描量熱圖(DSC)。 圖3為本專(zhuān)利技術(shù)制備的無(wú)定型的熱重分析圖（TGA)。 圖4為本專(zhuān)利技術(shù)制備的無(wú)定型的紅外光譜圖（IR)。 圖5為本專(zhuān)利技術(shù)制備的無(wú)定型的偏光顯微鏡圖。圖6為本專(zhuān)利技術(shù)制備的無(wú)定型的高效液相色譜圖（HPLC)。【具體實(shí)施方式】 對(duì)比實(shí)施例1:取卡格列凈原料藥5g置于表面皿中，在70~75°C烘箱中敞開(kāi)加熱26小時(shí)，冷卻至 室溫，適當(dāng)研磨，經(jīng)XRro檢測(cè)，圖譜中含有原晶型的特征峰。表明，原晶型未完全轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定 型。溫度不夠或制備時(shí)間需更長(zhǎng)。 對(duì)比實(shí)施例2: 取卡格列凈原料藥5g置于表面皿中，在130~135°C烘箱中，減壓至_0.09MPa，敞開(kāi) 加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，適當(dāng)研磨，經(jīng)XRro檢測(cè)，原晶型全部轉(zhuǎn)變?yōu)榭ǜ窳袃魺o(wú)定型，收率 約99.1 %，經(jīng)HPLC檢測(cè)，數(shù)據(jù)表明雜質(zhì)含量有增加趨勢(shì)，純度約為99.70%。溫度過(guò)高，導(dǎo)致 雜質(zhì)含量增加。 實(shí)施例1取卡格列凈原料藥5g置于表面皿中，在95~105°C烘箱中敞開(kāi)加熱2.5小時(shí)，冷卻 至室溫，適當(dāng)研磨，經(jīng)XRI3D檢測(cè)，原晶型全部轉(zhuǎn)變?yōu)榭ǜ窳袃魺o(wú)定型，收率約99.3 %。經(jīng)HPLC 檢測(cè)，純度約為99.94 %。 實(shí)施例2 取卡格列凈原料藥IOg置于表面皿中，在90~95°C烘箱中，減壓至-0.09MPa，敞開(kāi) 加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，適當(dāng)研磨，經(jīng)XRro檢測(cè)，原晶型全部轉(zhuǎn)變?yōu)榭ǜ窳袃魺o(wú)定型，收率 約99.6%。經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度約為99.96%。 實(shí)施例3[00411 取卡格列凈原料藥30g置于250ml三口圓底燒瓶中，密閉條件下攪拌升溫至120~ 125°C保溫1小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)XRPD檢測(cè)，原晶型全部轉(zhuǎn)變?yōu)榭ǜ窳袃魺o(wú)定型，收率約 99.1 %。經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度約為99.91 %。上述僅對(duì)本專(zhuān)利技術(shù)的優(yōu)選實(shí)施例做了詳細(xì)說(shuō)明，本專(zhuān)利技術(shù)不限于上述實(shí)施例，任何對(duì) 本專(zhuān)利技術(shù)的變換和變型都?xì)w屬本專(zhuān)利技術(shù)的保護(hù)范圍?！局鳈?quán)項(xiàng)】1. 一種卡格列凈無(wú)定型的制備方法，其特征在于:將卡格列凈原料藥加熱升溫至80~ 130°C條件下保溫0.5~10小時(shí)，后冷卻至室溫得到卡格列凈無(wú)定型。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的加熱溫度為90~105°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的保溫時(shí)間為1~5小時(shí)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的加熱過(guò)程在密閉、敞口、減壓或 氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:采用減壓加熱方式時(shí)，壓力為OMPa~-0.09MPa〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:冷卻樣品至室溫后可進(jìn)一步將卡格列 凈無(wú)定型進(jìn)行粉碎。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述的粉碎方式為用研缽研磨、機(jī)械 打粉或氣流打粉?！緦?zhuān)利摘要】本專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了，即將卡格列凈原料藥加熱升溫至80～130℃條件下保溫0.5～10小時(shí)，后冷卻至室溫，適當(dāng)粉碎后得到目標(biāo)產(chǎn)物-卡格列凈無(wú)定型。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)XRPD檢測(cè)，為無(wú)定型峰型，無(wú)其它晶型特征峰，產(chǎn)率可達(dá)99.0％以上。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)HPLC檢測(cè)，未產(chǎn)生新雜質(zhì)，雜質(zhì)含量無(wú)變化，純度可達(dá)99.9％。本專(zhuān)利技術(shù)所提供的制備方法得到的卡格列凈無(wú)定型穩(wěn)定性好，具有工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高、純度高、生產(chǎn)周本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種卡格列凈無(wú)定型的制備方法，其特征在于：將卡格列凈原料藥加熱升溫至80～130℃條件下保溫0.5～10小時(shí)，后冷卻至室溫得到卡格列凈無(wú)定型。

【技術(shù)特征摘要】

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：敖桔，徐志杰，朱元?jiǎng)?/a>，朱文泉，陳文斌，張文靈，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：浙江華海藥業(yè)股份有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：浙江;33