氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體及其制備方法技術(shù)

一種無(wú)定型氟班色林，其特征在于X-射線粉末衍射光譜中無(wú)氟班色林的特征峰。一種無(wú)定型氟班色林藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X-射線粉末衍射光譜中無(wú)氟班色林鹽的特征峰。一種無(wú)定型氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽的無(wú)定型態(tài)的制備方法及其與藥用輔料的固體分散體及其制造方法，其中，氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽為無(wú)定型態(tài)。本發(fā)明專利技術(shù)的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥用輔料的固體分散體穩(wěn)定性及分散性良好，增加了氟班色林或其鹽的溶出度，更有利于提高藥物制劑的生物利用度和機(jī)體對(duì)藥物的吸收，在加速試驗(yàn)條件下，能保持良好的物理及化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明專利技術(shù)的無(wú)定型固體分散體的制備方法操作簡(jiǎn)單，成本低廉，重現(xiàn)性好，易于實(shí)現(xiàn)，適合工業(yè)生產(chǎn)。

Solid dispersion of fluorine or its pharmaceutically acceptable salt and medicinal auxiliary material and preparation method thereof

Disclosed is an amorphous fluorine class colored forest, characterized in that there is no characteristic peak of fluorine in the X- ray powder diffraction spectrum. An amorphous fluorine class, a pharmaceutically acceptable salt, characterized by the characteristic peaks of fluorine free salts in the X- ray powder diffraction spectrum. An amorphous flibanserin or a pharmaceutically acceptable salt free preparation method of fixed type and solid dispersions and medicinal materials and manufacturing method thereof, wherein, flibanserin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is amorphous. Solid salt and medicinal materials of fluoride class the color forest or its pharmaceutically acceptable dispersion stability and good dispersion, increased flibanserin or salt dissolution, more conducive to improve drug bioavailability and the body's absorption of drugs, under accelerated test conditions keep good physical and chemical stability. The preparation method of the amorphous solid dispersion of the invention has the advantages of simple operation, low cost, good reproducibility and easy realization, and is suitable for industrial production.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體及其制備方法
本專利技術(shù)屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)定型氟班色林和無(wú)定型氟班色林鹽酸鹽，還涉及一種無(wú)定型氟班色林或其在藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體，又涉及一種含有無(wú)定型氟班色林或其在藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的藥用組合物及其制備方法。
技術(shù)介紹
氟班色林（Flibanserin），化學(xué)名為3-[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1H-苯并咪唑-2-酮，是德國(guó)勃林格殷格翰公司開發(fā)的一種用于提高女性性欲的藥物。氟班色林主要作用于大腦中兩種有助于激起性欲的神經(jīng)遞質(zhì)。其中第一種遞質(zhì)是多巴胺，它控制著大腦的獎(jiǎng)勵(lì)和快樂中心，能夠幫助人們提高對(duì)性行為的興趣。第二種去甲腎上腺素，它主要針對(duì)大腦中負(fù)責(zé)控制注意力和對(duì)環(huán)境作出反應(yīng)的部分，能幫助人們將注意力集中到性伴侶身上。臨床研究表明，它對(duì)絕經(jīng)前女性性欲低下均有明顯治療效果。雖然氟班色林的療效顯著，但仍然存在一些缺陷。專利PCT/EP02、08466公開了氟班色林游離堿的多晶型形態(tài)：PolymorphA和PolymorphB；專利PCT/IN2009/000347公開了氟班色林鹽酸鹽的九種晶型：FormI、FormII、FormIII、FormIV、FormV、FormVI、FormVII、FormVIII和FormIX，但并未見無(wú)定型的報(bào)道。該藥物用于制劑的是氟班色林游離堿，雖然多晶型形態(tài)是熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型，穩(wěn)定型良好，但該晶型在水中的溶解度極低，其極低的水溶性嚴(yán)重影響了藥物的生物利用度。藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會(huì)開發(fā)藥物的新的固體形態(tài)，因此，開發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。藥物的固體形態(tài)除晶態(tài)外，還有無(wú)定型狀態(tài)，藥物的無(wú)定型狀態(tài)作為固體物質(zhì)的一種特殊形態(tài)，在藥物制備中有著重要的用途。無(wú)定型態(tài)藥物不僅可以廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，而且可以通過(guò)多種技術(shù)手段和方法提高無(wú)定型態(tài)藥物的穩(wěn)定性，使之成為具有優(yōu)良品質(zhì)的藥物。由于氟班色林在生物利用度方面的不足和無(wú)定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應(yīng)用前景，尋找新的無(wú)定型氟班色林及其制備方法就顯得十分必要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，得到穩(wěn)定性及分散性良好的無(wú)定型態(tài)的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體，增加了氟班色林或其鹽的溶出度，該制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為了達(dá)到上述目的，本專利技術(shù)的技術(shù)方案如下：一種無(wú)定型氟班色林，制備方法包括如下步驟：1）將氟班色林用溶劑溶解后，溶解溫度為-50~150℃，形成含氟班色林的溶液，其中，氟班色林與溶劑的重量比為0.001~100:1；2）除去步驟1）得到的溶液中的溶劑，或?qū)⒉襟E1）得到的溶液迅速降溫，又或者快速加入不良溶劑，進(jìn)行析晶，得到氟班色林的無(wú)定型形態(tài)。又，步驟1）所述溶劑選自含12個(gè)以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2）除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過(guò)濾、離心或攪拌薄膜干燥。一種無(wú)定型氟班色林鹽酸鹽，制備方法包括如下步驟：1）將氟班色林鹽酸鹽用溶劑溶解后，溶解溫度為-50~150℃，形成含氟班色林鹽酸鹽的溶液，其中，氟班色林鹽酸鹽與溶劑的重量比為0.001~100:1；2）除去步驟1）得到的溶液中的溶劑，或?qū)⒉襟E1）得到的溶液迅速降溫，又或者快速加入不良溶劑，進(jìn)行析晶，得到氟班色林鹽酸鹽的無(wú)定型形態(tài)。又，步驟1）所述溶劑選自含12個(gè)以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2）除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過(guò)濾、離心或攪拌薄膜干燥。一種氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體，該固體分散體包含氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1~100，其中，所述的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽為無(wú)定型態(tài)，所述固體分散體的X-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)氟班色林或其鹽的晶體的特征峰。進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。優(yōu)選地，所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。本專利技術(shù)的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：1)將氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥用輔料混合，加熱至藥用輔料熔融；其中，氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的重量比為1:0.1~100；2)混合均勻后冷卻，將混合物粉碎，得到無(wú)定型態(tài)的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體。進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。優(yōu)選地，步驟1）中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖和膠原蛋白中的至少一種。本專利技術(shù)提供另一種氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：1)將氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50~150℃，形成含氟班色林或其鹽和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與溶劑的重量比為0.001~100:1，氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的重量比為1:0.1~100；2)除去步驟1）得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無(wú)定型態(tài)的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體。進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。優(yōu)選地，步驟1）中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、微晶纖維素、聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種無(wú)定型氟班色林。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種無(wú)定型氟班色林。2.一種無(wú)定型氟班色林，其特征在于，X-射線粉末衍射光譜中無(wú)氟班色林的特征峰。3.一種無(wú)定型氟班色林的制備方法，包括如下步驟：將氟班色林用溶劑溶解后，溶解溫度為-50~150℃，形成含氟班色林的溶液，其中，氟班色林與溶劑的重量比為0.001~100:1；其特征在于,溶劑選自醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種。4.除去步驟1）所得到的溶液中的溶劑，或?qū)⒌玫降娜芤貉杆俳禍兀只蛘呖焖偌尤氩涣既軇M(jìn)行析晶，得到氟班色林的無(wú)定型形態(tài)。5.其特征在于，除去溶劑的方法選自：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過(guò)濾、離心或攪拌薄膜干燥中的至少一種。6.一種無(wú)定型氟班色林藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽等。7.一種無(wú)定型氟班色林藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽等，其特征在于，X-射線粉末衍射光譜中無(wú)氟班色林鹽的特征峰。8.一種無(wú)定型氟班色林藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，包括如下步驟：將氟班色林鹽用溶劑溶解后，溶解溫度為-50~150℃，形成含氟班色林鹽的溶液，其中，氟班色林鹽與溶劑的重量比為0.001~100:1；其特征在于,溶劑選自醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種。9.除去步驟1）所得到的溶液中的溶劑，或?qū)⒌玫降娜芤貉杆俳禍?，又或者快速加入不良溶劑，進(jìn)行析晶，得到氟班色林鹽的無(wú)定型形態(tài)。10.其特征在于，除去溶劑的方法選自：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過(guò)濾、離心或攪拌薄膜干燥中的至少一種。11.一種氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體，其特征在于，所述固體分散體包含氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1~100，其中，所述的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽為無(wú)定型態(tài)，所述固體分散體的X-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)氟班色林或其鹽晶體的特征峰。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體，其特征在于，所述藥用輔料中的至少一種選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體，其特征在于，所述藥用輔料中的至少一種選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、微晶纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。14.一種氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：將氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料混合，加熱至藥用輔料熔融；其中，氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的重量比為1:0.1~100；混合均勻后冷卻，將得到的混合物粉碎，得到無(wú)定型態(tài)的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體的制備方法，其特征在于，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的氟班色...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張席妮，熊志剛，周濤，資春鵬，涂福榮，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：常州愛諾新睿醫(yī)藥技術(shù)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：江蘇,32