本發明專利技術公開了利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的新方法。以廉價的6-氯嘌呤和1-氯-2,3,5-三-O-對氯苯甲酰基-D-核糖為原料，以氫化鈉為堿，以乙腈為反應溶劑，高選擇性地反應得到β異構體；得到的β異構體不需要脫除保護基，分離后和三氟甲磺酸酐反應，在2位引入硝基；硝基在NH4Cl的乙醇溶液中轉化為氯原子；最后在被氨氣飽和的甲醇溶液中完成保護基脫除和氯原子氨解兩步反應，以4步和78％的總收率得到克拉屈濱。這種方法原料廉價易得，工藝簡便，總收率較高，成本低，易放大，避免使用價格昂貴的試劑和有毒有害的重金屬催化劑，且反應規模擴大到100g規模時，收率無明顯下降。本文為克拉屈濱的合成提供了一條新的合成途徑，具有潛在的應用前景。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術設及克拉屈濱的合成方法，具體設及利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的新 方法。
技術介紹
W02] 克拉屈濱（cla化ibine，1)，化學名2-氯-2'-脫氧腺嚷嶺核巧，商品名Leustatin，由OnhoBiotech和Johnson&Johnson公司共同研發。1993年首次在美國 上市，用于治療毛細胞白血病（肥L)和Walden-Strom氏巨球蛋白血病，作為2'-脫 氧核巧類代表性藥物，是核巧類抗白血病藥物中的一線藥物。文獻中報道的克拉屈濱 的合成方法主要有W現有核巧為原料的"后期修飾法，W及W嚷嶺堿基和脫氧核糖衍 生物為原料的"縮合反應法"，后者W其原料廉價易得更受到關注。但是縮合反應法 遇到的最大問題是縮合時產生近一半的α異構體，難W分離。如W2,6-二氯嚷嶺 和脫氧核糖為原料（L.F.Qiristensen,A.D. &room,M.J.Robins,A.Bloch.Synthesis andbiologicalactivityofselected2,6-disubstituted(2-deoxy-.alpha, -and. 661日.-0-6巧1:虹〇-口6]11:〇化拘]1〇371)口111'；\16(1.化6111.1972,15,735 - 739.)，收率僅 8%。Robins等將位阻較大的咪挫基團引入嚷嶺6位，然后再和1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-對氯 苯甲酯基-D-核糖縮合，收率可W達到59%，全部是β構型，但是引入和脫除咪挫基增加了 反應步驟。 岑均達等將2-氯腺嚷嶺和1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-對氯苯甲酯基-D-核糖縮合，收率 可W達到69%，但是2-氯腺嚷嶺的量是1-氯-2, 3, 5-二-〇-對氯苯甲酯基-D-核糖的2. 3 倍，成本較高（陳莉莉，岑均達.克拉屈濱的合成.中國醫藥工業雜志，2005, 36, 387-388)。 所W，開發高效、選擇性好的克拉屈濱的合成方法具有重要意義。蔣忠良等曾經報道了W氨 化鋼為堿，CHsCN為反應溶劑，6-氯嚷嶺和1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-對氯苯甲酯基-D-核糖縮 合，可W高選擇性地得到β構型的縮合物6-氯-2'-脫氧-3' ,5'-二-0-對氯苯甲酯 基-β-D-巧喃基嚷嶺核巧，收率達到59% (蔣忠良，李乾坤，齊湘兵，楊曉章.2-脫氧腺 巧全合成研究.同濟大學學報（自然科學版），2007, 35, 1264-1268)。運一報道啟發我們W 易得的原料合成克拉屈濱。
技術實現思路
為了解決現有技術中合成收率較低、成本過高、反應規模較小的問題，本專利技術提供 了利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的方法。 陽〇化]本專利技術的技術方案是：利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的方法，包括W下步驟6-氯嚷嶺和1-氯-2, 3, 5-Ξ-〇-對氯苯甲酯基-D-核糖為原料，W氨化鋼為堿，W乙臘為 反應溶劑，反應得到β異構體；得到的β異構體不需要脫除保護基，分離后和Ξ氣甲橫酸 酢反應，在2位引入硝基；硝基在NH4CI的乙醇溶液中轉化為氯原子；最后在被氨氣飽和的 甲醇完成保護基脫除和氯原子氨解兩步反應，得到克拉屈濱。合成路線如下： 本專利技術的進一步改進包括： 陽00引在室溫下，6-氯嚷嶺（3,3. 85g，25mmol)加入到Ξ頸瓶中，密閉，通入氮氣保護，加 入干燥過的50血無水乙臘溶解，溶解完畢后，加入60%的氨化鋼（1. 25g，31mmol)，攬拌30 分鐘后，滴加溶解有1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-對氯苯甲酯基-D-核糖（2,11.lg，026mmol)的 乙臘溶液共50mU約在30分鐘內滴加完畢，繼續攬拌15小時；反應完成后，過濾，濾液減壓 除去溶劑，得油狀物，柱層析分離得到純凈產物6-氯-9-(2-脫氧-3, 5-二-0-對甲苯酷 基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺（4)。 W09] 四下基硝酸錠（10. 05g, 33.OmmoU溶解于50血的無水二氯甲燒中，冷卻至 0°C，加入Ξ氣甲橫酸酢（4. 6血，33.Ommol)，攬拌20分鐘，加入新制備的6-氯-9-(2-脫 氧-3, 5-二-0-對甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺（4,12g，22mmol)，保持在0 °C，反 應5小時，加入lOOmL飽和碳酸氨鋼溶液，攬拌，分出有機相，水相用20mL無水二氯甲燒萃 取兩次，收集有機相，干燥，減壓除去溶劑，得到淡黃色油狀物，即2-硝基-6-氯-9-(2-脫 氧-3, 5-二-0-對甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺巧）。 2-硝基-6-氯-9- (2-脫氧-3, 5-二-〇-對甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷 嶺巧，5. 5g，10mmol)加入到乙醇（20血）中，加入畑仍化8g，15mmol)，加熱回流反應 10小時，減壓除去溶劑，得到的粘稠物質用無水乙醇重結晶，得到2, 6-二氯-9-(2-脫 氧-3, 5-二-0-對甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺化）。 W11] 2, 6-二氯-9-(2-脫氧-3,5-二-0-對甲苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺化， 5. 8g，lOmmoU加入到20血被氨氣飽和的甲醇溶液中，加熱到50°C，反應10小時，減壓除去 溶劑，得到的粘稠物質用無水乙醇重結晶，得到克拉屈濱（1)。 本專利技術在得到β異構體W后，在嚷嶺2位引入硝基，繼而將硝基轉化為氯原子，最 后氨解，W4步和78%的總收率得到克拉屈濱。不僅解決了縮合時的選擇性問題，而且原料 廉價易得，總收率較高，成本低，易放大，為工業化生產提供了參考。【具體實施方式】 下面結合實施例對本專利技術做詳細說明。 利用硝化-氯代法合成克拉屈濱的方法，包括W下步驟：W6-氯嚷嶺和 1-氯-2, 3, 5-二-〇-對氯苯甲酯基-D-核糖為原料，W氨化鋼為堿，W乙臘為反應溶劑，得 到β異構體；得到的β異構體不需要脫除保護基，分離后和Ξ氣甲橫酸酢反應，在2位引 入硝基；硝基在NH4CI的乙醇溶液中轉化為氯原子；最后在被氨氣飽和的甲醇溶液中完成 保護基脫除和氯原子氨解兩步反應，得到克拉屈濱。合成路線如下：其中： 在室溫下，6-氯嚷嶺（3,3. 85g，25mmol)加入到Ξ頸瓶中，密閉，通入氮氣保護， 加入干燥過的50血無水乙臘溶解，溶解完畢后，加入60%的氨化鋼（1. 25g，31mmol)，攬拌 30分鐘后，滴加溶解有1-氯-2,3,5-Ξ-0-對氯苯甲酯基-D-核糖（2,11.lg，026mmol) 的乙臘溶液共50mU約在30分鐘內滴加完畢，繼續攬拌15小時；反應完成后，過濾，濾液 減壓除去溶劑，得油狀物，柱層析分離得到純凈產物6-氯-9-(2-脫氧-3, 5-二-0-對甲 苯酷基-β-D-巧喃核糖基）嚷嶺（4)，收率61%。堿基對縮合反應有影響，如果提前引入 氯原子，即使用2,6-二氯嚷嶺而不是6-氯嚷嶺，在和1-氯-2, 3, 5-Ξ-〇-對氯苯甲酯 基-D-核糖縮合時，選擇性差，不能高收率地得到帶保護基的β異構體，而6-氯嚷嶺和 1-氯-2, 3, 5-Ξ-0-對氯苯甲酯基-D-核糖縮合時，β異構體的收率可W達到82%，所W 6-氯嚷嶺是最佳選擇。 陽0化]四下基硝酸錠（10. 05g，33.Ommol)溶解于50血的無水本文檔來自技高網...
【技術保護點】
利用硝化?氯代法合成克拉屈濱的新方法，其特征在于，包括以下步驟：以6?氯嘌呤和1?氯?2,3,5?三?O?對氯苯甲酰基?D?核糖為原料，以氫化鈉為堿，以乙腈為反應溶劑，反應得到β異構體；得到的β異構體不需要脫除保護基，分離后和三氟甲磺酸酐反應，在2位引入硝基；硝基在NH4Cl的乙醇溶液中轉化為氯原子；最后在被氨氣飽和的甲醇溶液完成保護基脫除和氯原子氨解兩步反應，得到克拉屈濱。
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：夏然，陳改榮，孫莉萍，
申請(專利權)人：新鄉學院，
類型：發明
國別省市：河南;41
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