一類雜環連接甲硝唑衍生物系列化合物，它們具有如下結構通式：，它們對尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結石等藥物，本發明專利技術公開了其制法和用途。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一類雜環連接甲硝唑衍生物尿素酶抑制劑的制法以及它們在制備抗 胃炎、胃潰瘍藥物中的應用。 技術背景 幽門螺旋桿菌（Helicobacterpylori)會引發胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎 縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛生組織和國際癌癥研究中心將 H.pylori列為第一類致癌因子。據統計，世界人口大約有一半感染了H.pylori，在發展中 國家中感染率高達80-90%。我國的感染率為60%左右。胃炎患者的H.pylori檢出率為 80-90 %，消化性潰瘍患者更高，達95 %以上。超過90 %的十二指腸潰瘍和80 %左右的胃 潰瘍是H.pylori所致。根除H.pylori是治療上述疾病以及防止復發的前提。目前根除 H.pylori最常用的是三聯法：一種質子栗抑制劑（奧美拉唑或蘭索拉唑）和兩種抗生素 (阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑）。但是，奧美拉唑有明顯的副作用：除會引起腹痛、嘔吐、脹 氣等副作用外，還會引起肝重量增大等；還有誘發胃類癌、引起腎衰等危險。此外H.pylori 對所用的抗生素容易產生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。 眾所周知，胃內是一個強酸環境，幽門螺旋桿菌能在胃內存活的最主要原因是它 的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高pH值，并且最新研究顯示，受體結 構中尿素分子是幽門螺旋桿菌感知和避免胃酸環境的關鍵因素。因此尿素酶的作用為 H. pylori營造了一個適宜的微環境。其他一些病菌，如普通變形桿菌（Proteus vulgaris)、 奇異變形桿菌（Proteus mirabilis)、解脲脲原體（Ureaplasma urealyticum)等，當它們感 染尿路系統后，因為尿素酶的作用引起尿的pH升高，導致磷酸銨鎂等物質的沉淀，進而發 展成尿路結石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產生氨為自身的生命活動 提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個適宜的微環境。故阻斷了尿素酶活性，就能 有效的殺滅這類病菌。因此，尿素酶抑制劑必將成為治療這類疾病的一線藥物。但現有的 尿素酶抑制劑存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，導致了一些副作用，而 高活性的磷酸二酰胺類尿素酶抑制劑在酸性環境中不穩定，阻礙了其在臨床上的應用。因 此新型高效低毒尿素酶抑制劑的篩選是開發這類藥物的關鍵。 利用計算機模擬技術，基于骨架迀越原理，設計并合成了具有I所示結構的新型 尿素酶抑制劑。試驗表明，有些化合物對尿素酶表現出了優良的抑制活性。
技術實現思路
本專利技術的目的在于設計并合成一系列雜環連接甲硝唑衍生物類尿素酶抑制劑 (I)，在深入研究構效關系的基礎上，發現了活性更高、毒副作用更低的新型尿素酶抑制劑， 并提供雜環連接甲硝唑衍生物系列化合物的制法。 本專利技術的技術方案如下：-類雜環連接甲硝唑衍生物類尿素酶抑制劑系列化合物（I)，它們具有如下結構 通式： 式I中W、X、Y和Z的定義如下： W= 0、S、Ml· och2、sch2、nhch2、 X=CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2,Y= x· .，： CH2、CH2CH2,Z=OH、 -種制備上述雜環連接甲硝唑衍生物類系列化合物（I)的方法，其特征是它包括 下列步驟： 步驟1.將甲硝唑-2' -WH(IV)與溴乙酰胺衍生物（V)溶于無水丙酮中，每克IV加 丙酮10~15mL，在攪拌下加入K2C03，于60°C反應12~48h，物質的量之比：IV:V:K2C03 = 1: (1. 2~2. 5) : (2~4)，蒸去丙酮，加10倍量蒸餾水，AcOEt萃取，無水MgS04干燥，蒸去溶 齊1J，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比：AcOEt:石油醚=5:2~1:8,得到中間體II; 步驟2.將II、Zn、無水THF-起置于圓底燒瓶中，每Ilg加THF10~30mL，在攪 拌下于40~60°C滴加溴乙酸乙酯，物質的量之比：ΙΙ:Ζη:溴乙酸乙酯=1: (3~15) : (1~ 8)，繼續攪拌5~24h后，過濾，向濾液中加入2~4倍體積的飽和NH4C1溶液，AcOEt萃取， 無水1%304干燥，蒸去溶劑，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比：AcOEt:石油醚=1:3~1:10,得 到甲硝唑酯衍生物III; 步驟3.將III溶于無水甲醇，甲醇用量為每克III加無水甲醇8~20mL，加入 NH2Z，室溫攪拌8~30h，物質的量之比為：III:NH2Z= 1: (2~7)，蒸去甲醇，加3~8倍 量蒸餾水，AcOEt萃取，合并有機層，MgS04干燥，蒸去溶劑，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比： AcOEt:石油醚=1:4~2:1，得到雜環連接甲硝挫衍生物I; 其中所述W、X、Y和Z的定義與上述式I中的定義相同。 本專利技術所述的雜環連接甲硝唑衍生物系列化合物對尿素酶有較好的抑制活性，其 中多數比陽性對照乙酰氧肟酸的活性更好。因此可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍或抗尿路結 石的藥物。【具體實施方式】 通過以下實施例進一步詳細說明本專利技術，但應注意本專利技術的范圍并不受這些實施 例的任何限制。 實施例1 : 2-乙酰氧肟酸 (1)的制備 將34. 2g甲硝唑、45g溴乙酰2-氧代環戊胺，30gK2C03溶于200mL無水丙酮中， 加入攪拌子于60°C下攪拌反應，15h，倒入蒸餾水，AcOEt萃取，無水1%304干燥，蒸去溶劑， 用硅膠柱純化，洗脫劑體積比：AcOEt:石油醚=3:2,得到2-乙酸乙酯8. 2g，將5. 50g溶于25mL無水 甲醇，攪拌下加入ΝΗ20Η·HC1 9. 6g、CH30Na15g，室溫攪拌26h，蒸去甲醇后加8mL蒸餾水， AcOEt萃取，合并有機層，無水MgS04干燥，蒸去溶劑，柱層析純化，洗脫劑體積比：AcOEt:石 油醚=4:1，2-乙酰氧肟酸（1) 2. 2g， 產率41.5%，熔點：214~216。(：出頂5 111/2:370;1!1匪1?(4001抱，0150，5):7.87~ 8.0(s，lH)，7.81(s，lH)，4.26 ~4.33(m，4H)，3.85(m，2H)，3.41 ~3.69(m，5H)，2.51(s， 3H)，1. 96 ~2. 42(m，5H)。 實施例2: 按實施例1相似的方法，用不同的取代形式的苯甲醛為原料，合成了表1所列的芳 基丙酰氧肟酸系列化合物1~72。 表1通式I中雜環連接甲硝唑衍生物系列化合物的W、X、Y和Z基團 注：初始原料均購自于aldrich公司 實施例3 :化合物的抑酶活性 往96孔板中加入25 μLJack bean(刀豆）尿素酶（4U)和25 μL (ImM)被測化合物 的溶液，在37°C下培育2h，然后加入含有100mM尿素和100mM的磷酸緩沖液55 μ L，在30°C 下培育15min，加入45 μ L酚試劑（含苯酚1%與含硝普鈉0.005%的混合溶液）和70 μ L 堿試劑（含NaOH 0. 5%與0. 1%活性氯的NaOCl的混合溶液），在室溫下放置50min后，用 酶標儀測定620nm下的0D值，百分抑制率按下式計算： 所有的試驗都在pH為7. 8的溶液中進行（0· 01M的K2HP04,ImM的EDTA，0本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一類雜環連接甲硝唑衍生物系列化合物，它們具有如下結構通式：式I中W、X、Y和Z的定義如下：W=O、S、NH、、OCH2、SCH2、NHCH2、，X=CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2，Y=CH2、CH2CH2，Z=OH、、、。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：肖竹平，師維康，鄧敏，劉佳，曹洋，李騰飛，
申請(專利權)人：吉首大學，
類型：發明
國別省市：湖南;43
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