取代的N?(4?氟?2?甲氧基?5?硝基苯基)嘧啶?2?胺化合物及其鹽制造技術

本發明專利技術涉及式(IV)的化合物或其鹽。所述式(IV)的化合物或其鹽可用于制備2?(2,4,5?取代苯氨基)嘧啶化合物及其藥學上可接受的鹽。

【技術實現步驟摘要】
取代的N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺化合物及其鹽本申請是申請日為2012年07月25日、專利技術名稱為“2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作為EGFR調諧子用于治療癌癥”、申請號為2012800337739的專利技術專利申請的分案申請。
本專利技術涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物及其藥學上可接受的鹽，其可用于由某些變異形態的表皮生長因子受體(例如L858R激活突變體、Exon19缺失激活突變體、和T790M抗性突變體)所介導的疾病或病況的治療或預防。此類化合物及其鹽可用于很多不同的癌癥的治療或預防。本專利技術還涉及包含所述化合物及其鹽(特別是這些化合物和鹽的有用的多晶型)的藥物組合物、所述化合物的制備中有用的中間體、和涉及利用所述化合物及其鹽治療由各種不同形式的EGFR介導的疾病的方法。
技術介紹
EGFR是erbB受體家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成員。當與生長因子配體(例如表皮生長因子(EGF))結合時，受體可以與附加的EGFR分子發生同源二聚，或者與另一家族成員(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))發生異源二聚。erbB受體的同源二聚和/或異源二聚導致胞內域中關鍵酪氨酸殘基的磷酸化，并且導致對參與細胞增殖和生存的許多細胞內信號傳導通路的刺激。erbB家族信號傳導的失調促進增殖、侵入、轉移、血管生成、和腫瘤細胞生存，并且已在許多(包括肺癌、頭頸部癌和乳腺癌的那些)人類癌癥中得到描述。因此，erbB家族代表抗癌藥物開發的合理靶點，靶向EGFR或erbB2的許多藥劑現在是臨床上可用的，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)、拉帕替尼(TYKERBTM，TYVERBTM)。NewEnglandJournalofmedicine(2008)第358期，1160-74和Bi℃hemicalandBiophysicalResearchCommunications(2004)Vol.319，1-11中提供了對erbB受體信號傳導及其在腫瘤發生中的參與的詳細論述。于2004年有報道(Science[2004]第304期，1497-500和NewEnglandJournalofmedicine[2004]第350期，2129-39)在非小細胞肺癌(NSCLC)中EGFR的激活突變與對吉非替尼治療的反應有關。最普遍的EGFR激活突變(L858R和delE746_A750)導致相對于野生型(WT)EGFR而言，對小分子酪氨酸激酶抑制劑(例如吉非替尼和厄洛替尼)的親和力增加、以及對三磷酸腺苷(ATP)親和力下降。最后，產生對吉非替尼或厄洛替尼治療的獲得性抗性，例如由于看門殘基T790M的突變，據報道在50％的臨床耐藥性患者中檢測到該突變。該突變不被認為是在空間上阻礙吉非替尼或厄洛替尼與EGFR的結合，僅將對ATP的親和力改變到相當于WTEGFR的水平。鑒于這種突變在靶向EGFR的現有療法的抗性中的重要性，我們認為可以抑制包含看門基因突變的EGFR的藥物在癌癥的治療中特別有用。相對于激活突變體形式的EGFR(例如L858REGFR突變體、或者delE746_A750突變體或Exon19缺失EGFR突變體)和/或抗性突變體形式的EGFR(例如T790MEGFR突變體)，對于可表現出對WTEGFR的有利效能特性、和/或相對其它酶受體的選擇性的化合物仍然存在著需求，所述選擇性使得這些化合物特別有希望被開發成治療劑。就這點而言，對于對某些激活或抗性突變體形式的EGFR顯示較高的抑制同時對WTEGFR顯示相對較低的抑制的化合物存在需求。由于與野生型EGFR抑制相關的毒理學減小，因而預期此類化合物可以更適于用作治療劑，特別是用于癌癥治療。已知此類毒理學在人體中表現其為皮疹和/或腹瀉。本專利技術申請人驚奇地發現相對若干EGFR突變體形式一種或多種2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物具有高效能，同時顯示對WTEGFR相對較低的抑制。與其它已知的EGFR/EGFR突變體抑制劑相比，本專利技術的化合物也可顯示有利的物理性質(例如，較高的水溶解度、較高的滲透性、和/或較低的血漿蛋白結合)和/或有利的毒性特征(例如降低的hERG阻斷傾向)和/或有利的代謝特征。因此，此類化合物在例如癌癥治療中牽連有EGFR和/或EGFR的激活突變和/或EGFR的抗性突變的疾病狀況的治療中尤其有用。
技術實現思路
在本專利技術的第一方面，提供了式(Ⅰ)的化合物或者其藥學上可接受的鹽：其中：G是選自4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；R1是選自氫、氟、氯、甲基和氰基；R2是選自甲氧基和甲基；并且R3是選自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮雜螺環[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。在一個實施方式中，提供如上所示式(Ⅰ)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中：G是選自4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；R1是選自氫、氟、氯、甲基和氰基；R2是選自甲氧基和甲基；并且R3是選自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮雜螺環[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。在一個實施方式中，提供如上所示式(Ⅰ)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中：G是選自1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基；R1是選自氫、氟、氯、甲基和氰基；R2是選自甲氧基和甲基；并且R3是選自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮雜螺環[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(IV)的化合物或其鹽：(IV)其中：G???選自1H?吲哚?3?基、1?甲基?1H?吲哚?3?基和吡唑并[1,5?a]吡啶?3?基；R1???選自氫、氯、甲基和氰基；和R2???為甲氧基。

【技術特征摘要】
2011.07.27 US 61/512061;2012.01.27 US 61/5913631.式(IV)的化合物或其鹽：(IV)其中：G選自1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；R1選自氫、氯、甲基和氰基；和R2為甲氧基。2.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是氫。3.根據權利要求1或2的化合物或其鹽，其中G是1-甲基-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S布特沃思，MRV芬萊，RA瓦德，VK卡達姆巴，CR欽塔昆特拉，A穆魯干，HM雷德費爾恩，CE楚亞奎，
申請(專利權)人：阿斯利康瑞典有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞典;SE