本發明專利技術涉及一種ABT?888的晶型B及其制備方法和應用，晶型B?25℃下的X射線粉末衍射圖(CuKα輻射)在2theta值為9.4°±0.2°、17.3°±0.2°、22.8°±0.2°處具有特征峰。晶型B的制備方法是將ABT?888游離堿溶解于甲醇中，室溫下自然揮發即得晶型B。該晶型B與現有的晶型相比具有更高的溶解度且制備工藝更簡單，同時其穩定性好，對于提高治療轉移性乳腺癌、結腸癌、轉移性黑色素瘤和腦腫瘤效果和減小載藥量有重要意義。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及2--1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的晶型B 及其制備方法。
技術介紹
2--1H-苯并咪唑-7-甲酰胺（式I所示化合物）， 又名ABT-888(veliparib)，是由雅培（Abbvie)公司研發的一種新型高選擇PARP抑制劑。 體內外實驗表明ABT-888具有顯著的抑制PARP活性的作用，在治療轉移性乳腺癌、結腸癌、 轉移性黑色素瘤和腦腫瘤方面已取得顯著的效果。目前ABT-888與全腦放療聯合應用治療 轉移性腦瘤已經進入I期臨床階段，而用于治療轉移性乳腺癌、結腸癌和轉移性黑色素瘤 也進入II期臨床階段，與替莫唑胺聯合應用于治療乳腺癌的研究即將進入III期臨床。目前僅CN 101821270A和CN 101821269B報道了ABT-888的二種晶形即晶形1、 晶形2和獲得該二種晶形的方法。根據該專利的報道，晶形1的粉末衍射圖具有各2 0值 約為9.9°、11.0°和11. 8°和一個或不止一個附加峰具有各2 0值約為14. 6°、15. 2°、 18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°和29.1。，晶形 1的熔點為188. 6±0. 8°C。晶形2的粉末衍射圖具有13. 4°、17. 1°、21.6°、21.9°、 24.1。、24.7。、26.9°、27.3。、27.8。、30.3。、32.4°和34.2°的29值且沒有低于 11. 5°的峰。這二種晶形中，晶形1的溶解性相對較好，但是晶形1需要通過ABT-888的酸 式或二酸式鹽與堿反應，由脫質子反應使與一種或不止一種溶劑混合的ABT-888的固體、 半固體、蠟或油形式結晶或再結晶得到，制備過程比較復雜，對于操作的要求也較高。而晶 形2雖然制備相對簡單，通過將ABT-888完全溶解在甲醇中，然后在35°C濃縮，干燥至恒重 即可得，但是其溶解性能較差。 本申請專利技術人在研究過程中意外發現ABT-888的新晶型，該晶型穩定性好，溶解 度比現有的晶型尚，對于提尚藥效，減小載藥量具有重大意義，也為藥物的后續開發提供更 多更好的選擇。而且該晶型的制備簡單。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是克服現有技術的不足提供一種不僅溶解度高、穩定 性好且制備簡單的ABT-888新晶型，命名為晶型B。 為解決以上技術問題，本專利技術采取如下技術方案： 一種ABT-888的晶型B，其25°C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在2theta 值為 9. 4° ±0.2°、17. 3° ±0.2°、22. 8° ±0.2° 處具有特征峰。進一步地，晶型B的X射線粉末衍射圖還在2theta值為18. 8° ±0. 2°、 24. 7° ±0.2°、29.0° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。 進一步地，其X射線粉末衍射圖還在2theta值為15. 2 ° ±0. 2 °、 19. 1° ±0.2°、25. 8° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。 優選地，晶型B，其25 °C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在2theta值 為 9.4° ±0.1°、17.3° ±0.1°、22.8° ±0.1° 處具有特征峰，在 18.8° ±0.1°、 24.7。±0.1。、29.0?！?.1。、15.2。±0.1。、19.1?！?.1。、25.8。±0.1。具有衍 射峰。 根據本專利技術的一個具體且優選方面，晶型B的X射線粉末衍射圖如圖1所示。進 一步地，該X射線衍射圖中顯示了共16個衍射峰，這些衍射峰的位置以及相對峰強度如表 2所示，其中，峰位置在0.2°內變化。 根據又一具體方面，晶型B的X射線粉末衍射圖中顯示了 28個衍射峰，這些衍射 峰的位置以及峰強度如表3所示，其中，峰位置在0. 2°內變化。 優選地，所述晶型以差示掃描量熱法測定的圖譜中顯示有一個吸熱峰，顯示晶型B 的熔點起始溫度為182±2°C。 優選地，晶型B通過將溶解有ABT-888的甲醇溶液于室溫下自然揮發得到。根據 本專利技術，室溫的溫度范圍通常為20~30°C，優選20~25°C。優選地，溶解有ABT-888的甲 醇溶液中ABT-888的濃度為5~30mg/ml，進一步可以為14~21mg/ml。 本專利技術同時還提供一種ABT-888的晶型B的制備方法，其是將ABT-888游離堿溶 解于甲醇中，室溫下自然揮發，即得晶型B。 進一步地，ABT-888游離堿與甲醇的重量體積比為5~30mg/ml，優選為14~ 21mg/ml〇 所述ABT-888游離堿是指式（I)化合物的固體、半固體、蠟或油形式。 本專利技術同時還涉及一種含有如上所述的ABT-888的晶型B的藥用組合物以及上述 ABT-888的晶型B在制備治療轉移性乳腺癌、結腸癌、轉移性黑色素瘤和腦腫瘤藥物制劑中 的用途。 由于以上技術方案的實施，本專利技術與現有技術相比具有如下優點： 本專利技術提供了ABT-888的新晶型，與已有報道的晶形1相比，該晶型能夠通過比較 簡單的方法獲得，且溶解度有較大提高；與已有報道的晶形2相比，該晶型的溶解度有顯著 提高，且制備時無需加熱，操作更簡單，成本更低。此外，本專利技術提供的晶型B還具有良好的 穩定性，能很好地避免藥物儲存以及開發過程中發生轉晶，從而避免生物利用度以及藥效 的改變?！靖綀D說明】 圖1為實施例1所制備的晶型B的XRPD圖；圖2為實施例1所制備的晶型B的DSC圖； 圖3為實施例1所制備的晶型B的DVS圖； 圖4為對比例9所制備對比樣品9的XRPD圖?！揪唧w實施方式】下面結合具體實施例對本專利技術做進一步詳細的說明，但本專利技術并不限于以下實施 例。實施例中未注明的條件為常規實驗條件。本專利技術使用的起始原料式I化合物的游離 堿是通過市售的方式購買得到，為白色粉末狀固體，經高效液相色譜分析法測定其純度為 97. 65%〇實施例1 將21. 8mg的式I化合物游離堿溶解于1. 5mL甲醇中，室溫下（25±1°C )揮發，得 到固體晶體，標記為樣品1。實施例2將20. 7mg的式I化合物游離堿溶解于1. OmL甲醇中，室溫下（25 ± 1 °C )揮發，得 到固體晶體，標記為樣品2。對比例1-9將一定質量的式I化合物游離堿溶解于一定體積的表1中的溶劑中，在設定條件 下揮發，得到固體，分別標記為對比樣品1、2、3、4、5、6、7、8、9。 表1 樣品1~2及對比樣品1~9的表征 1、對全部樣品進行了粉末X射線衍射分析（XRPD);還對樣品1進行了差示掃描量 熱分析（DSC)，其中： X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上采集，CuK a福 射。將樣品均勻平鋪在單晶硅樣品盤上，用下面描述的參數進行XRH)測試： X射線反射參數：Cu，K a Ka 1(A：)：；1. 540598 ；Ka 2(A)：1. 544426 K a 2/K a 1強度比當前第1頁1 2 本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種ABT?888的晶型B，其特征在于：其25℃下的X射線粉末衍射圖(CuKα輻射)在2theta值為9.4°±0.2°、17.3°±0.2°、22.8°±0.2°處具有特征峰。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳敏華，張炎鋒，劉凱，張曉宇，
申請(專利權)人：蘇州晶云藥物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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